1-取代-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl、其合成及应用制造技术

本发明专利技术公开了下式的1‑(4‑羟基‑3‑甲氧羰基苯基)‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑Trp‑Trp‑Thr‑OBzl,公开了它的制备方法、公开了它对肿瘤生长的抑制作用，公开了它的抗炎活性，公开了它的抗栓活性。结果表明,它具有抗肿瘤、抗炎症及抗栓活性，具有良好的临床应用前景。

1- substituted - beta carbazoline -3- formyl -Trp-Trp-Thr-OBzl, its synthesis and Application

The invention discloses a type 1 (4 3 hydroxy methoxy carbonyl phenyl) beta carboline 3 formyl Trp Trp Thr OBzl, discloses its preparation method and discloses its inhibitory effect on tumor growth, discloses its anti-inflammatory activity it discloses, antithrombotic activity. The results show that it has anti - tumor, anti - inflammatory and antithrombotic activities, and has a good clinical application prospect.

【技术实现步骤摘要】
1-取代-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl、其合成及应用
本专利技术涉及1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl,涉及它的制备、对肿瘤生长的抑制作用，进一步涉及它的抗炎及抗栓活性。结果表明，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl是具有抗肿瘤、抗炎及抗栓多重活性的化合物。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
肿瘤严重危害着人类的生命健康，寻找一种治疗癌症的有效手段一直受到全世界的关注。据世界卫生组织报道，2012年新增的癌症患者有1400万，并且情况会继续恶化，预计2032年这一数字将达到2200万。利用科学的手段针对癌症进行治疗已然成为全世界重要的卫生问题之一。目前针对癌症的治疗手段主要是化疗、放疗以及手术。抗肿瘤药物仍然是治疗癌症的主要手段，但存在的毒副作用大、多药耐药问题逐渐显著，因此针对细胞增殖的不同环节，利用不同的机制设计高效低毒的抗肿瘤药物成为国内外研究的热点。随着对肿瘤特性和发病本质的认识，专利技术人曾经公开下式代表的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-AA-OBzl(式中AA的定义同上)在100nmol/kg剂量下显示一定的抗肿瘤活性。通过进一步研究专利技术人认识到，在1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Thr-OBzl的3-甲酰基和Trp残基之间再插入一个Trp残基，不仅可以提高抗肿瘤活性，而且可以发挥抗炎抗栓活性。通过这种修饰，获得的下面通式的具有抗肿瘤、抗炎症及抗栓多重活性的化合物，具有良好的临床应用前景。根据这些认识，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl。本专利技术的第二个内容是提供制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl的合成方法，该方法包括：(1)L-色氨酸苄酯在三氟醋酸催化下与5-甲酰水杨酸甲酯进行Pictet-Spengler缩合生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(2)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯通过二氯二氰基苯醌(DDQ)氧化得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(3)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯通过氢气脱除苄酯保护基得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸；(4)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸与L-Trp-Trp-OBzl通过DCC与HOBt偶联，得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-OBzl；(5)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-OBzl通过氢气脱除苄酯保护基得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp；(6)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp与L-Thr-OBzl通过DCC与HOBt偶联得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl；本专利技术的第三个内容是评价1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl对S180小鼠肿瘤生长抑制作用。本专利技术的第四个内容是评价1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl对ICR雄性小鼠耳肿胀模型上的抗炎活性。本专利技术的第五个内容是评价1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl对SD大鼠颈总动静脉体外旁路循环模型的抗栓活性。附图说明图1.1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-AA-OBzl的合成路线。i)5-甲酰水杨酸甲酯,二氯甲烷(DCM),三氟醋酸(TFA)；ii)二氯二氰基苯醌(DDQ),四氢呋喃(THF)；iii)钯碳,N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；iv)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三氮唑(HOBt),四氢呋喃(THF),N-甲基吗啉(NMM)；v)钯碳,甲醇(MeOH),氢气；vi)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三氮唑(HOBt),四氢呋喃(THF),N-甲基吗啉(NMM)。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯冰浴条件下，将2.5mL三氟醋酸加入到25mL的二氯甲烷中(DCM)，加入2.94g(10mmol)白色粉末状的L-Trp-OBzl与1.80g(10mmol)微黄粉末状的5-甲酰水杨酸甲酯。溶液为黄色澄清，1小时之后撤去冰浴。溶液颜色逐渐变深棕色，一天之后变为黑色溶液，室温下反应三天。利用TLC进行监测(展开比例DCM：MeOH＝20:1)，显示原料点消失。在冰浴条件下，逐滴加入浓氨水，调整溶液pH＝8。将液体转移至100mL分液漏斗中，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液各洗涤酯层三次。将酯层转移至100mL三角瓶中，利用无水硫酸钠粉末干燥30分钟。常压过滤后，减压浓缩除去溶剂，得到黄色粉末状产物4.32g(94.74％)。实施例2制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯称取2.28g(5mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯，溶解于5mL无水四氢呋喃(THF)中。在冰浴条件下，加入2.27g(10mmol)黄色粉末状的二氯二氰基苯醌(DDQ)，溶液变为黑色且浑浊。撤去冰浴，室温反应3小时后。TLC进行监测(展开比例DCM：MeOH＝20:1)，原料点消失。将反应液减压过滤，用20mL二氯甲烷-甲醇混合溶液(混合比例DCM：MeOH＝9:1)、20mL无水乙醚淋洗滤饼，得到2.19g(96.05％)灰白色粉末状产物，ESI+MS(m/e):453[M+H]+。实施例3制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸称取2.00g(4.4mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯，置于50mL茄瓶中，加入400mg黑色粉末状的Pd/C。加入15mL甲醇(MeOH)溶解，得到灰色混悬液。排除茄瓶中的空气后，通入氢气，反应约2天。发现溶液中有微黄固体析出。TLC监测(展开比例DCM：MeOH＝20:1)原料点消失后，过滤除去溶剂，用30mL的DMF淋洗滤饼，得到黄色溶液。减压浓缩除去溶剂，得到1.46g(91.25％)黄色粉末状产物，ESI+MS(m/e),363[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝11.717(s,1H),8.741(s,1H),8.342(d,J＝2.1Hz,1H),本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式结构的1‑(4‑羟基‑3‑甲氧羰基苯基)‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑Trp‑Trp‑Thr‑OBzl，

【技术特征摘要】
1.下式结构的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl，2.权利要求1的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl的制备方法，该方法包括：(1)L-色氨酸苄酯在三氟醋酸催化下与5-甲酰水杨酸甲酯进行Pictet-Spengler缩合生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(2)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯通过二氯二氰基苯醌(DDQ)氧化得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(3)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯通过氢气脱除苄酯保护基得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸；(4)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸与L-Trp-Trp-OBzl通过二环己基碳二亚胺(DCC)与1-羟基苯丙三氮唑(H...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，李关宇，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京,11