用于诱导细胞活动和修饰的装置制造方法及图纸

本公开内容描述神经导管作为用于神经再生，包括脊髓再生的支架的用途。导管可以是中空的或含有腔填料例如琼脂或其它生物相容性材料。

A device used to induce cell activity and modification

The present disclosure describes the use of neural ducts as a scaffold for nerve regeneration, including regeneration of the spinal cord. A catheter may be hollow or containing a cavity filler, such as agar or other biocompatible materials.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诱导细胞活动和修饰的装置对相关申请的交叉参照本申请根据35U.S.C.§119(e)，要求2014年11月15日提交的美国临时专利申请号62/080,302，和2015年3月2日提交的美国临时专利申请号62/126,957的权益，其各自通过引用以其整体结合到本文中，好像在此充分阐述一样。本专利技术的
本公开内容一般涉及医学和神经生物学领域。更特别地说，它涉及用于治疗脊髓损伤的组合物和方法。它还涉及用于生成小直径脉管移植物和治愈复杂的、多组织损伤例如可能发生在战场上的损伤或创伤的组合物和方法。专利技术背景在发育期间和损伤后，响应于生物分子的梯度，神经细胞向适当的靶细胞和器官迁移并延长它们的轴突，所述生物分子通过附接于细胞或者附接于细胞外基质(ECM)，或通过分泌进入细胞外液，引导轴突再生(趋化性)。在一些情况下，趋化性的可溶性分子由特定细胞分泌，并通过从释放部位扩散和对流形成梯度。对这样的梯度的细胞反应可受生物分子(例如胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白)的性质，和ECM的物理特征(例如基质孔径和刚度)二者的影响。在外周神经系统(PNS)的发育中，神经营养因子(NTF)例如神经-生长因子(NGF)、神经营养蛋白3(NT-3)和脑-衍生的神经营养因子(BDNF)的梯度，通过远端靶细胞和来自腹部脊髓的运动神经元(VMN)的直接轴突伸长和靶识别，以及在背根神经节(DRG)中的感觉神经元建立。在成人PNS中，感觉神经元的传出分支在损伤后自发地再次分布于皮肤和肌肉靶标，但传入轴突不能进入成人脊髓的敌对环境，除非被诱导的NGF表达诱使。在再生期间，由损伤的VMN和DRG神经元造成的寻路错误可通过建立适当的NTF梯度被大大降低。不幸的是，由于所需分子信号的持续释放的缺乏和/或ECM支持的缺乏，化学梯度例如NTF梯度的创立，和化学梯度在神经修复中的使用仍然极具挑战性。因此，用于提供化学梯度的改进的设备和方法是需要的。专利技术概述因此，根据本公开内容，提供了以产生一个或多个浓度梯度的释放药物的方式在三维空间排列的药物释放剂的组合物。这种浓度梯度提供给器官、组织、细胞群或单个细胞产生生长-促进环境的方式，其能够启动和/或维持细胞或组织水平反应例如生长、迁移或成熟，如通过所述药物的浓度梯度指导的。本专利技术适用于广泛范围的活动，其可以是体外、体内(在人或其它哺乳动物中)、离体或通过计算机(insilico)，或引导或指导细胞或组织反应是需要的其它环境或尝试。还提供一种促进受试者脊髓生长或再生的方法。该方法包括手术移植导管到受试者脊髓损伤或缺乏的部位，其中所述导管被定位以使所述导管的内腔平行于所需神经生长或再生的轴。导管可锚定在相邻椎段之间，和/或可通过缝合相邻神经元筋膜(例如硬脑膜)保持在适当的地方，或潜在地保持在神经元环境外部例如肌肉纤维。或者，导管不是缝合在适当的位置。导管可由生物可降解的聚合物，通常为α-1酯例如聚-丙交酯、PLGA、聚二氧杂环己酮、聚羟基丁酸酯、聚己内酯等构成；也可利用其它类型或种类的聚合物例如聚氨酯、硅树脂、纤维素或改性纤维素家族的任何成员、琼脂糖、胶原蛋白、明胶，或变性天然细胞外基质。脊髓缺陷可能是先天性的，由于创伤，由于感染，由于自身免疫性疾病、颈椎缺陷、腰椎缺陷、胸椎缺陷，或它可以是手术引起的。受试者可以是人或非-人哺乳动物。方法还可包括在手术前，在手术时，或手术后，用抗炎疗法治疗所述受试者。方法还可包括在手术前或手术后用第二疗法治疗所述受试者。腔填料(LF)可被布置在所述导管的内腔。LF可由琼脂、胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白或糖蛋白家族的任何一个，或任何多糖的一种或多种形成。LF可包含微隔室或微通道，或可以是单通道，其中所述单通道可符合整个导管内腔并与整个导管内腔一致，含有一种或多种释放神经-生长因子的装置。无论是单或多通道或隔室，每个这样的通道或隔室可含有包含在布置于所述LF中的微粒或洗脱纤维中的神经-生长因子。神经-生长因子可以定时-释放方式洗脱。导管的表面可用一种或多种神经-生长因子或生物相容性材料，例如为神经营养性的(NGF、BDNG、NT-3)、神经胶质-衍生的(GDNF)或多效营养性的(PTN、VEGF)的神经-生长因子涂覆。一种或多种神经-生长因子可以线性或梯度配置存在于所述LF中。梯度配置可以是单向或双向的。导管和LF可以不包含任何神经-生长因子。导管的长度可以是从约0.5mm至约5mm。在一些实施方案中，导管可具有约1.5mm-约4.0mm之间的外径。在一些实施方案中，导管可具有约1.5mm-约3.0mm的内径。在一些实施方案中，导管可具有从约0.2mm至约0.6mm的壁厚度。在一些实施方案中，导管可以是刚性的。在一些实施方案中，导管可以是柔性的。在一些实施方案中，导管或植入部位可以用胶原蛋白处理。还提供治疗受试者的脊髓缺乏的方法，其包括手术移植导管至受试者的脊髓缺乏部位，其中所述导管被定位以使所述导管的内腔平行于所需神经生长或再生的轴突。治疗可包括改进所述受试者的运动控制，或改进所述受试者的感觉功能，例如感受伤害的功能或感受机械性刺激的功能。还提供治疗受试者的神经或神经组织缺乏的方法，其包括手术移植导管、医疗植入物或聚合物再生引导纤维至受试者的神经缺乏的部位。神经缺乏可在脑、脊髓或外周神经中。脑缺乏可能是由于，例如，创伤性脑损伤或中风。医疗植入物可以是电极、深脑刺激器、泵，或天线。本公开的专利技术的实施方案涉及包含生物可降解的纤维的结构/构造，所述纤维引导和指导细胞活动、组织形成和功能，和器官再生。在一些专门的情况下，这些构造可用作圆柱形的通道以在这些管状结构内诱引细胞生长/组织形成。本专利技术的实施方案涉及通过单或多通道，使用一个或多个可变间距的线圈引导的轴突，所述可变间距的线圈提供给这些生长中的轴突持续的浓度梯度。本专利技术的另一个实施方案涉及使用小直径脉管移植物，以证实特定细胞(特别是内皮细胞)可从周围组织募集至装置，其然后提供三维支架，功能组织从该支架生成。在本申请中，纤维可在特定位置以编织物放置，以创建用于细胞迁移和协调的适当的梯度和通道，以在移植物内腔上创建功能内皮组织。在某些实施方案中，这个概念可被扩大到其它组织类型，例如骨和骨骼肌，以表明采用正确选择的生长因子和支架构造，细胞可被诱引或吸引到特定位置，并且然后可发挥协同功能以形成活的血管化组织。本申请可需要单纤维连接以促进分支。例如，简单地创建一个骨骼肌的管是不够的，这种肌肉必须被脉管化并使神经分布以使患者最大地获益。因此，经由VEGF洗脱纤维将局部功能性血管连接于移植物，可诱导脉管生长进入骨骼肌。类似地，释放神经营养因子，连接附近的神经，然后分裂成单条纤维，在骨骼肌支架内不同地方终止的单纤维或小编织的纤维可促进神经肌肉接头的再形成并可潜在地导致增加移植物的功能。该实施方案可涉及创伤损伤或战场损伤，其中许多组织类型受损并需要同时修复。在受损的成人神经系统中，已知生长-促进分子梯度的再建立诱导和引导神经修复。然而，在神经修复支架(特别是具有单或多-管腔(ML)架构的那些)中的三维趋化性梯度的结合，仍是极具挑战性的。为了解决这个限制，公开了通过锚定释放神经生长-因子(NGF)的盘绕的微纤维到填充胶原蛋白的水凝胶微通本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种促进受试者的脊髓生长或再生的方法，其包括：将包含管体的导管植入脊髓缺乏部位；和其中所述导管的中心轴被定位，以使导管的内腔总体上平行于所需神经生长或再生的轴。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.15 US 62/080302;2015.03.02 US 62/1269571.一种促进受试者的脊髓生长或再生的方法，其包括：将包含管体的导管植入脊髓缺乏部位；和其中所述导管的中心轴被定位，以使导管的内腔总体上平行于所需神经生长或再生的轴。2.权利要求1的方法，其还包括在相邻椎段之间锚定导管。3.权利要求1的方法，其还包括通过缝合相邻面板或肌肉纤维将导管固定在所述部位。4.权利要求1的方法，其中所述导管由聚乳酸(poly-lactideacid)、聚氨酯、聚二氧杂环己酮、硅树脂、纤维素、胶原蛋白、PLGA、聚己内酯或变性天然细胞外基质构成。5.权利要求1的方法，其还包括布置在所述导管的内腔中的腔填料(LF)。6.权利要求5的方法，其中LF包含琼脂、胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白或糖蛋白的一种或多种。7.权利要求5的方法，其中LF包含通过导管的内腔形成的微通道。8.权利要求5的方法，其中LF包含神经-生长因子。9.权利要求5的方法，其还包括：其中LF包含微粒或洗脱纤维；和其中微粒和洗脱纤维包含神经-生长因子。10.权利要求9的方法，其中所述神经-生长因子随着时间的推移洗脱。11.权利要求1的方法，其中导管的外表面用神经-生长因子涂布。12.权利要求11的方法，其中神经-生长因子包括神经营养性(NGF、BDNG、NT-3)、神经胶质-衍生(GDNF)和多效营养性(PTN、VEGF)的一种或多种。13.权利要求5的方法，其中LF包含神经-生长因子，其沿着具有稠密神经-生长因子向较低密度神经-生长因子的梯度的导管...

【专利技术属性】
技术研发人员：KD尼尔森，BB克罗，N格里芬，M罗梅罗奥尔特加，J塞弗特，N阿尔佐霍尔，
申请(专利权)人：蒂舒金公司，
类型：发明
国别省市：美国,US