丁香酚脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法技术

本发明专利技术丁香酚脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法。丁香酚脂肪酸酯是由丁香酚与直链脂肪酸酸经酯化反应而得到的。方法是首先脂肪酸与氯化亚砜反应制备酰氯，将丁香酚与等摩尔量的吡啶或三乙胺混合，然后在冰浴冷却下滴加入制备好的酰氯中反应而生成丁香酚脂肪酸酯。丁香酚酯可以作为促透剂用于贴剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂外用制剂，从而提高药物的经皮吸收量，是一种很好的经皮吸收促透剂，具有广阔的应用前景。

Eugenol fatty acid ester derivative and preparation method and Application

The invention of eugenol fatty acid ester derivatives and its application and preparation method. Eugenol fatty acid ester is obtained by esterification of eugenol with straight chain fatty acid. The first method is a fatty acid with thionyl chloride was prepared by the reaction of chloride, the eugenol with an equimolar amount of pyridine or triethylamine three mixed, then in an ice bath cooling drip is added to the reaction of prepared chloride generated eugenol ester of fatty acid. Can be used as eugenol ester enhancers for transdermal patches, Babu agent, ointment, gel, spray topical preparations, so as to improve the percutaneous absorption of drugs, is a good transdermal absorption enhancers, has broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
丁香酚脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法
本专利技术涉及一种衍生物及其衍生物的应用和制备方法，尤其是一种丁香酚脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法。
技术介绍
经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS)是药物经过皮肤吸收，进入体循环而产生疗效的一类新制剂。TDDS一经出现，就以其持久、恒定和可控的血药浓度，避免肝首过效应，给药方便，患者依从性高等优点倍受医药界的关注。皮肤是防止外界物质进入体内和体内水分散失的天然屏障。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成，其中表皮又可分为角质层和活性表皮，角质层是药物经皮吸收的主要屏障。大部分药物经皮给药后，透过速率远远达不到治疗要求，因此，为了使更多的药物开发成TDDS，寻找增加药物透过量的方法是TDDS研究的当务之急。应用促透剂的化学促透法是最古老的方法，但它却是最简单、安全、廉价和实用的方法。促透剂大多来源于天然产物(挥发油)，具有促透活性强，毒性低，刺激性小，对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点。但大多数挥发油的挥发性，会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍。由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定，而且导致批次间的重现性也较差。常用的萜类促透剂如l-薄荷醇、α-萜品醇、丁香酚等，l-薄荷醇申请者已对其进行了结构改造，制备了17种衍生物，并从中筛选出了较l-薄荷醇低毒、高效、不挥发的促透剂(LigangZhao,LiangFang,YongnanXu,etal.TransdermaldeliveryofpenetrantswithdifferinglipophilicitiesusingO-acylmentholderivativesaspenetrationenhancers.EurJPharmBiopharm,2008,69:199–213；LigangZhao,LiangFang,YongnanXu,etal.EffectofO-acylmentholontransdermaldeliveryofdrugswithdifferentlipophilicity.IntJPharm,2008,352:92–103)，并申请了专利(专利证书号：ZL200710158246.1)。丁香酚是丁香及丁香罗勒油的主要成分,作为一种天然香料,具有解热、镇痛、抗炎、抗氧化、抑制花生四烯酸代谢、抗血小板聚集、抗血栓形成等药理活性,临床常用于镇痛、麻醉、抗炎等方面。丁香酚有优良的透皮吸收促进作用,可发挥促渗与治疗的双重功效。有研究表明丁香酚对儿茶素、盐酸青藤碱、5-氟尿嘧啶等多种药物也具有显著的经皮促透作用(陈财德,韩在虹,李东霞，复方儿茶止泻膜剂促透剂的筛选.中国医院药学杂志，2011，31(14)，1159-1162；韩腾飞，程亮，危红华，盐酸青藤碱醇质体的制备及其性质考察，中草药，2012，43(7),1300-1305；沈琦`，蔡贞贞，徐莲英，中药丁香促进5一氟腮啥咤透皮吸收的作用研究，中草药，1999，30(8),601-602)，但是其沸点低，易挥发，在制剂中的含量不稳定。本专利技术人对其进行了结构改造，合成了系列脂肪酸酯衍生物，并对其促渗透活性进行了系统研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有促透活性的丁香酚脂肪酸酯衍生物及在经皮给药制剂中的应用及其制备方法。本专利技术采用如下技术方案：一种丁香酚脂肪酸酯衍生物，该衍生物的结构通式如下：丁香酚脂肪酸酯衍生物的优选方案如下：丁香酚为天然或合成丁香酚；脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。饱和脂肪酸为C2～C18的直链脂肪酸或R＝C1～C17，不饱和脂肪酸的R为：(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3。所述的饱和脂肪酸包括丙酸、丁酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸和十八酸；所述的不饱和脂肪酸为油酸。丁香酚脂肪酸酯衍生物的应用，采用如下技术方案：作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。丁香酚脂肪酸酯衍生物的应用，采用如下优选方案：经皮给药制剂分别是贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂或喷雾剂类外用制剂。制剂的制备方法如下：将药物成分、压敏胶和丁香酚脂肪酸酯衍生物充分混合后以转移性涂布制成于防粘层上，经过30～100℃干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱褙材料复合，即得到经皮给药制剂。药物成分选自双氯芬酸钾、吲哚美辛、酮洛芬、奥昔布宁、氟比洛芬、比索洛尔、利多卡因、司来吉兰或硝酸异山梨酯中的一种。压敏胶是选自硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶中的一种。丁香酚脂肪酸酯衍生物的有效用量为0.5％-20％(w/w)。丁香酚脂肪酸酯衍生物的最佳用量为3％-10％(w/w)。将压敏胶中加入双氯芬酸钾后，搅拌直至药物完全溶于压敏胶溶液；之后，加入丁香酚脂肪酸酯衍生物及甘油、乙酸乙脂和羟丙基纤维素，继续搅拌，直至形成澄清黏稠状均一溶液；随后，采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上，经30℃～100℃干燥后，复合背衬无纺布，即得双氯芬酸钾贴剂。丁香酚脂肪酸酯衍生物的制备方法，采用如下技术方案：丁香酚脂肪酸酯衍生物通过制备脂肪酰氯后与丁香酚进行反应得到。制备方法的优选方案是：丁香酚脂肪酸酯衍生物通过与氯化亚砜反应制备脂肪酰氯。脂肪酰氯与丁香酚进行反应，制备过程中所用溶剂为除去水的低毒有机溶剂。收集不同化学结构的脂肪酸，按照如下所示的合成路线，合成丁香酚酯类衍生物；化合物1-11，均采如下用路线合成：本专利技术所合成的上述11种丁香酚衍生物可作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂(贴剂、巴布剂、乳胶剂、乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、搽剂、喷雾剂等)，也可利用衍生物的低挥发性作为丁香酚替代品而用于含有丁香酚的外用制剂中。本专利技术所述的化合物可应用于经皮给药制剂中，增强药物的透过能力，也可作为香料，掩盖制剂的不良气味，有广泛的潜在应用前景。制备方法适合于工业化生产，安全，易于保存。附图说明图1为：应用于贴剂中丁香酚脂肪酸酯促进双氯芬酸钾的透皮吸收累积透过量图。图2为：应用于贴剂中丁香酚脂肪酸酯促进吲哚美辛的透皮吸收累积透过量图。图3为：应用于贴剂中丁香酚脂肪酸酯促进酮洛芬的透皮吸收累积透过量图。图4为：应用于贴剂中丁香酚脂肪酸酯促进奥昔布宁的透皮吸收累积透过量图。图5为：应用于贴剂中丁香酚脂肪酸酯促进吲氟比洛芬的透皮吸收累积透过量图。图6为：应用于贴剂中丁香酚脂肪酸酯促进比索洛尔的透皮吸收累积透过量图。图7为：应用于贴剂中丁香酚脂肪酸酯促进利多卡因的透皮吸收累积透过量图。图8为：应用于贴剂中丁香酚脂肪酸酯促进司来吉兰的透皮吸收累积透过量图。图9为：应用于贴剂中丁香酚脂肪酸酯促进硝酸异山梨酯的透皮吸收累积透过量图。具体实施方式下面结合附图及实施例对本专利技术做进一步的详细描述：实施例1：取丙酸14.8g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，放冷(0摄氏度)。加入含有16.4g(0.1mol)的丁香酚吡啶溶液20ml，在冰浴下继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丁香酚脂肪酸酯衍生物，该衍生物的结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种丁香酚脂肪酸酯衍生物，该衍生物的结构通式如下：2.根据权利要求1所述的丁香酚脂肪酸酯衍生物，其特征在于：丁香酚为天然或合成丁香酚；脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。3.根据权利要求2所述的丁香酚脂肪酸酯衍生物，其特征在于：饱和脂肪酸为C2～C18的直链脂肪酸或R＝C1～C17，不饱和脂肪酸的R为：(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3。4.根据权利要求3所述的丁香酚脂肪酸酯衍生物，其特征在于：所述的饱和脂肪酸包括丙酸、丁酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸和十八酸；所述的不饱和脂肪酸为油酸。5.一种如权利要求1至4中任意一项所述的丁香酚脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于：作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。6.根据权利要求5所述的丁香酚脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于：经皮给药制剂分别是贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂或喷雾剂类外用制剂。7.根据权利要求5所述的丁香酚脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于：制剂的制备方法如下：将药物成分、压敏胶和丁香酚脂肪酸酯衍生物充分混合后以转移性涂布制成于防粘层上，经过30～100℃干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱褙材料复合，即得到经皮给药制剂。8.根据权利要求7所述的丁香酚脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于：药物成分选自双氯芬酸钾、吲哚美辛、酮洛芬、奥昔布宁、氟比洛芬、比索洛尔、利多卡因、司来吉兰或硝酸异山梨酯中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵利刚，李燕，王春艳，任博，庄鹏宇，吕立勋，
申请(专利权)人：华北理工大学，
类型：发明
国别省市：河北,13