一种成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其作为FGFR4激酶选择性抑制剂及其在制备治疗由FGFR4或FGF19所致疾病的药物或药物组合物中的应用，本发明专利技术公开的化合物对FGFR4具有选择性的显著抑制活性，在肿瘤治疗领域具有广泛的应用前景。

A selective inhibitor of fibroblast growth factor receptor

The present invention provides compounds (I), their stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, as FGFR4 kinase selective inhibitor and its preparation for treating FGFR4 or FGF19 by the application of drug induced disease or drug composition, significantly inhibited the activity of the invention discloses a compound with selective on the FGFR4, has a wide application prospect in the field of cancer therapy.

【技术实现步骤摘要】
一种成纤维细胞生长因子受体选择性抑制剂
本专利技术涉及式(I)化合物作为FGFR4激酶选择性抑制剂，及其制备方法、药物组合物以及使用所述化合物和组合物用以抑制激酶活性的方法。
技术介绍
成纤维细胞生长因子(Fibroblastgrowthfactor,FGF)家族包括22个结构相近的多肽，FGF与受体酪氨酸激酶FGFR1-4(Fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)相互作用使受体发生同源二聚化和自身磷酸化，然后招募膜相关蛋白和胞质辅助蛋白，激活多重信号级联反应(Lin,B.C.,Desnoyers,L.R.FGF19andcancer.Adv.Exp.Med.Biol.2012；728:183–94；Powers,C.J.等,Endocr.Relat.Cancer,2000,7:165-197)。在正常生理条件下，FGF19是重要的代谢调节因子；在病理条件下，FGF19可能与多种癌症的发生发展相关。目前认为FGFR4是FGF19唯一显示有特异性的受体，FGF19通过与FGFR4结合并激活FGFR4来发挥活性。FGFR4作为FGFR家族成员之一，在胚胎发育、中枢神经控制、组织修复，甚至在肿瘤侵袭和血管生成等过程中均发挥着重要的作用(Ho,H.K.等，JournalofHepatology,2009,50:118–127)。研究发现FGFR4在多种癌症中均存在过表达现象，如肝癌(Ho,H.K.等,JournalofHepatology,2009,50:118–127；Sawey,E.T.等,CancerCell,2011,19:347-358)、胃癌(Ye,Y.W.等,Cancer,2011,117:5304-5313；Ye,Y.等,Ann.Surg.Oncol.2010,17:3354-3361)、胰腺癌(Leung,H.Y.等,Int.J.Cancer,1994,59:667-675)、肾细胞癌(Takahashi,A.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.1999,257:855-859)、横纹肌肉瘤(TaylorVI,J.G.等,J.Clin.Invest.Doi:1o.1172/JCI39703)、胆管癌(Xu,Y.-F.等,Biochem.Biophys.Res.Commun.2014,446:54-60)、结肠癌(Barderas,R.等,J.Proteomics,2012,75:4647-4655；A.,PLosONE,2012,8(5):e63695)、前列腺癌(Xu,B.等,BMCcancer2011,11:84)、卵巢癌(Zaid,T.M.等,Clin.CancerRes.2013,19(4):809-820)等。因此，FGF19-FGFR4信号通路在人类多种癌症的发生发展过程中均起着重要的作用。研究发现，PD173074为一种FGFR4小分子抑制剂，能够抑制横纹肌肉瘤细胞的生长并具有体内抗肿瘤活性(Crose,L.E.S.等,Clin.CancerRes.2012,18(14):1-11)。Desnoyers等发现FGF19单克隆抗体能够选择性阻断FGF19与FGFR4的相互作用，该抗体能抑制人结肠癌裸鼠移植瘤生长并能有效防止FGF19转基因小鼠罹患肝癌(Desnoyers,L.R.等,Oncogene,2008,27:85-97)。Sawey等发现FGF19单克隆抗体能显著抑制人肝癌移植瘤生长(Sawey,E.T.等,CancerCell,2011,19,347-358)。Ho等发现FGFR4小分子抑制剂V4-015能诱导乳腺癌细胞凋亡并抑制癌细胞迁移(Ho,H.K.等,CurrentMedicinalChemistry,2013,20:1203-1217)。选择性FGFR4小分子抑制剂BLU9931能够抑制肝癌细胞增殖，同时能够抑制人肝癌异种移植瘤生长并呈剂量依赖性(Hagel,M.等,CancerDiscov.2015,5(4):1-14)。这些研究表明，通过阻断FGF19与FGFR4的相互作用可以抑制肿瘤生长，这为肿瘤的分子靶向治疗提供了有效的靶点。靶向FGFR4的选择性小分子抑制剂有可能成为多种肿瘤的治疗药物。
技术实现思路
本专利技术涉及新型FGFR4选择性小分子抑制剂化合物及其医药学上可接受的盐。本专利技术也涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂及视情况医药学上可接受的载剂的组合物。本专利技术又涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂在预防或治疗由FGFR4或FGF19介导的疾病中的使用方法。本专利技术公开一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中，当Y为氮原子时，A为芳基，杂芳基，环烷基，杂环基或环烯基；当Y为碳原子，并且R2为氢时，A为杂芳基，环烷基，杂环基或环烯基；当Y为碳原子，并且R2不为氢时，A为芳基，杂芳基，环烷基，杂环基或环烯基；X为氧原子或者硫原子；R1分别独立地为氢，卤素，氰基，氨基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，烷基，硅基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环基；R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，硅基，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，烷基或烷氧基；R9，R10分别独立地为氢，酰基，烷基或环烷基；m为0，1，2，3或4。本专利技术所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(II)的化合物，其中，A为6至8元芳基，5至8元杂芳基，3至8元环烷基，3至8元杂环基或3至8元环烯基；X为氧原子或者硫原子；R1分别独立地为氢，卤素，氰基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，C1-6烷基，硅基，C1-6烷氧基，6至8元芳基，3至8元环烷基，5至8元杂芳基，3至8元杂环基；R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R9，R10分别独立地为氢，酰基，C1-8烷基或3至6元环烷基；m为0，1，2，3或4。本专利技术所述的式(II)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(III)的化合物，其中，X为氧原子或者硫原子；R1分别独立地为氢，卤素，氰基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，C1-6烷基，硅基，C1-6烷氧基，6至8元芳基，3至8元环烷基，5至8元杂芳基或3至8元杂环基；R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R9，R10分别独立地为氢，酰基，C1-8烷基或3至6元环烷基；m为0，1，2，3或4。本专利技术所述的式(III)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(IV)的化合物，其中，X为氧原子或者硫原子；Z为氮原子或者碳原子；R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R11独立地为氢，酰基，C1-8烷基或3至6元环烷基；本专利技术所述的式(I)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
2016.04.12 CN 20161022368361.一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中，当Y为氮原子时，A为芳基，杂芳基，环烷基，杂环基或环烯基；当Y为碳原子，并且R2为氢时，A为杂芳基，环烷基，杂环基或环烯基；当Y为碳原子，并且R2不为氢时，A为芳基，杂芳基，环烷基，杂环基或环烯基；X为氧原子或者硫原子；R1分别独立地为氢，卤素，氰基，氨基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，烷基，硅基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环基；R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，硅基，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，烷基或烷氧基；R9，R10分别独立地为氢，酰基，烷基或环烷基；m为0，1，2，3或4。2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(II)的化合物，其中，A为6至8元芳基，5至8元杂芳基，3至8元环烷基，3至8元杂环基或3至8元环烯基；X为氧原子或者硫原子；R1分别独立地为氢，卤素，氰基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，C1-6烷基，硅基，C1-6烷氧基，6至8元芳基，3至8元环烷基，5至8元杂芳基，3至8元杂环基；R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R9，R10分别独立地为氢，酰基，C1-8烷基或3至6元环烷基；m为0，1，2，3或4。3.如权利要求2所述的式(II)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(III)的化合物，其中，X为氧原子或者硫原子；R1分别独立地为氢，卤素，氰基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，-NR9R10，C1-6烷基，硅基，C1-6烷氧基，6至8元芳基，3至8元环烷基，5至8元杂芳基或3至8元杂环基；R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，卤素，氰基，羟基，氨基，酰胺基，酰基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R9，R10分别独立地为氢，酰基，C1-8烷基或3至6元环烷基；m为0，1，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李秀萍，
申请(专利权)人：成都融科博海科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51