本发明专利技术公开了一类含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物及其制备方法，所述含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物的结构如式所示，
Design and synthesis of a class of antitumor compounds with two phenyl urea derivatives containing pyrazole skeleton
The invention discloses a two phenyl urea derivative containing pyrazole skeleton and a preparation method thereof, and the structure of the two phenyl urea derivative of the pyrazole skeleton is as shown in the formula,
【技术实现步骤摘要】
一类含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物抗肿瘤化合物的设计与合成
本专利技术属于药物化学领域，尤其涉及含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物及其制备方法。
技术介绍
近年来，随着从细胞、分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，一些在肿瘤产生及发展中发挥重要作用的关键信号通路及膜受体、激酶等生物大分子得以揭示，使得针对这些肿瘤特异性分子靶标设计低毒高效的抗肿瘤药物成为可能。促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路是细胞内最重要的信号通路之一，BRAF是通路MAPK中的关键成员，大约8％的人类肿瘤被发现伴有V600E突变BRAF(BRAFV600E)，从而导致下游MEK-ERK信号通路持续异常激活，对肿瘤的生长、增殖、侵袭和转移至关重要。因此，BRAFV600E是当今抗肿瘤药物研发的热门靶标。高通量虚拟筛选技术是经常使用的筛选方法。高通量虚拟筛选技术是将靶蛋白的高分辨率晶体结构作为模板进行的计算机筛选技术。首先，利用高通量虚拟筛选技术以BRAFV600E蛋白为模板筛选出来骨架分子。然后，利用DiscoveryStudio软件将骨架分子和BRAFV600E蛋白进行分子对接，并对其进行相应的修饰改造，得到最好的骨架分子。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类作为BRAFV600E靶点抑制剂的含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物及其制备方法。技术方案：一类含吡唑骨架的吲哚类衍生物，其结构如式所示，其中，R1选自-CH3、-CH2CH3、R2选自H、-CF3、-Cl；R3选自H、-CF3。一种制备含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物的方法，所述含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物的结构如式所示，其中，R1选自-CH3、-CH2CH3、R2选自H、-CF3、-Cl；R3选自H、-CF3。制备方法包括如下步骤，步骤1.在0℃，将吡唑(14g，205.64mmol)溶解于浓硫酸(50mL)中，然后将浓硝酸(9.2M1，226.20mmol)逐滴加入，加入结束后将整个反应体系边搅拌边将温度缓慢加热到60℃。将整个反应混合物搅拌加热反应1.5h。待反应结束后，将反应混合物加入到冰水混合物(600g)中。静置一段时间后，反应混合物会有白色固体析出，然后将白色固体过滤分离，将分离出来的白色固体再水洗后烘干，得到一部分结构式如A所示的化合物。将过滤之后的滤液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，得到有机相。把有机相用1％的碳酸氢钠溶液(100mL)、水(100mL)和饱和食盐水(100mL)依次冲洗。最后，将处理过后的乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥并且真空减压蒸发干燥得到另外一部分结构式如A所示的化合物。步骤2.将结构式如A所示的化合物(7.14mmol)、结构式如B所示的化合物(7.14mmol)、8-羟基喹啉(0.18g，1.23mmol)、碳酸钾(1.8g，13.02mmol)溶解于无水二甲亚砜(9mL)中，然后将反应混合物所在的容器冲入氩气，再加入碘化亚铜(0.135g，0.69mmol)。将整个反应体系加热至130℃，然后搅拌加热反应20h。待反应结束后将适量水加入到反应体系中，会产生大量固体。将固体过滤分离干燥并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到结构式如C所示的化合物。步骤3.将结构式如C所示的化合物(4mmol)溶解于无水乙醇(4mL)中，然后加入80％的水合肼溶液(2mL)、10％的钯碳加氢催化剂(0.08g)。然后将反应混合物的温度加热到80℃，将反应体系边加热边搅拌反应10分钟。待反应结束后，将反应混合物过滤，收集滤液。最后，将滤液真空减压蒸发干燥得到结构式如D所示的化合物。步骤4.将间氨基苯甲酸(2mmol)溶解在无水四氢呋喃溶液(15mL)中，然后将结构式如E所示的化合物(2mmol)慢慢加入。将整个反应体系置于常温下搅拌反应60小时。等反应结束后，将反应生成的白色沉淀过滤，并且用适量的无水二氯甲烷或者适量的无水乙醚洗涤，以得到纯的结构式如F所示的化合物。步骤5.将结构式如F所示的化合物(0.25mmol)、EDC(0.25mmol)、HOBT(0.25mmol)溶解于无水DMF(5mL)中，然后将反应混合物放置于常温下搅拌反应30分钟。30分钟之后，将结构式如D所示的化合物(0.25mmol)、DMAP(0.25mmol)、三乙胺(1mL)加入到反应混合物中，然后整个反应在常温下边搅拌边反应过夜。待反应结束后，得到的反应混合物用饱和食盐水和乙酸乙酯(100mL×3)萃取，最后，将有机相真空减压蒸发干燥得到粗产品，并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到最终的结构式如G所示的化合物。其中，R1选自-CH3、-CH2CH3、R2选自H、-CF3、-Cl；R3选自H、-CF3。具体实施方式在某个具体的实施例中，本专利技术的制备过程和相关产物的结构式如下所述：一种制备上述含吡唑骨架的吲哚类衍生物的方法，它包括以下步骤：步骤1.在0℃，将吡唑(14g，205.64mmol)溶解于浓硫酸(50mL)中，然后将浓硝酸(9.2Ml，226.20mmol)逐滴加入，加入结束后将整个反应体系边搅拌边将温度缓慢加热到60℃。将整个反应混合物搅拌加热反应1.5h。待反应结束后，将反应混合物加入到冰水混合物(600g)中。静置一段时间后，反应混合物会有白色固体析出，然后将白色固体过滤分离，将分离出来的白色固体再水洗后烘干，得到一部分结构式如A所示的化合物。将过滤之后的滤液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，得到有机相。把有机相用1％的碳酸氢钠溶液(100mL)、水(100mL)和饱和食盐水(100mL)依次冲洗。最后，将处理过后的乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥并且真空减压蒸发干燥得到另外一部分结构式如A所示的化合物。步骤2.将结构式如A所示的化合物(7.14mmol)、结构式如B所示的化合物(7.14mmol)、8-羟基喹啉(0.18g，1.23mmol)、碳酸钾(1.8g，13.02mmol)溶解于无水二甲亚砜(9mL)中，然后将反应混合物所在的容器冲入氩气，再加入碘化亚铜(0.135g，0.69mmol)。将整个反应体系加热至130℃，然后搅拌加热反应20h。待反应结束后将适量水加入到反应体系中，会产生大量固体。将固体过滤分离干燥并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到结构式如C所示的化合物。步骤3.将结构式如C所示的化合物(4mmol)溶解于无水乙醇(4mL)中，然后加入80％的水合肼溶液(2mL)、10％的钯碳加氢催化剂(0.08g)。然后将反应混合物的温度加热到80℃，将反应体系边加热边搅拌反应10分钟。待反应结束后，将反应混合物过滤，收集滤液。最后，将滤液真空减压蒸发干燥得到结构式如D所示的化合物。步骤4.将间氨基苯甲酸(2mmol)溶解在无水四氢呋喃溶液(15mL)中，然后将结构式如E所示的化合物(2mmol)慢慢加入。将整个反应体系置于常温下搅拌反应60小时。等反应结束后，将反应生成的白色沉淀过滤，并且用适量的无水二氯甲烷或者适量的无水乙醚洗涤，以得到纯的结构式如F所示的化合物。步骤5.将结构式如F所示的化合物(0.25mmol)、EDC(0.25mmol)、HOBT(0.25mmol)溶解于无水DMF(5mL)中，然后将反应混合物放置于常温下搅拌反应30分钟。30分本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物，其结构如式所示，
【技术特征摘要】
1.一类含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物，其结构如式所示，其中，R1选自-CH3、-CH2CH3、R2选自H、-CF3、-Cl；R3选自H、-CF3。2.一种制备含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物的方法，所述含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物的结构如式所示，其中，R1选自-CH3、-CH2CH3、R2选自H、-CF3、-Cl；R3选自H、-CF3。制备方法包括如下步骤，步骤1.在0℃，将吡唑(14g，205.64mmol)溶解于浓硫酸(50mL)中，然后将浓硝酸(9.2Ml，226.20mmol)逐滴加入，加入结束后将整个反应体系边搅拌边将温度缓慢加热到60℃。将整个反应混合物搅拌加热反应1.5h。待反应结束后，将反应混合物加入到冰水混合物(600g)中。静置一段时间后，反应混合物会有白色固体析出，然后将白色固体过滤分离，将分离出来的白色固体再水洗后烘干，得到一部分结构式如A所示的化合物。将过滤之后的滤液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，得到有机相。把有机相用1％的碳酸氢钠溶液(100mL)、水(100mL)和饱和食盐水(100mL)依次冲洗。最后，将处理过后的乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥并且真空减压蒸发干燥得到另外一部分结构式如A所示的化合物。步骤2.将结构式如A所示的化合物(7.14mmol)、结构式如B所示的化合物(7.14mmol)、8-羟基喹啉(0.18g，1.23mmol)、碳酸钾(1.8g，13.02mmol)溶解于无水二甲亚砜(9mL)中，然后将反应混合物所在的容器冲入氩气，再加入碘化亚铜(0.135g，0.69mmol)。将整个反应体系加热至130℃，然后搅拌加热反应20h。待反应结束后将适量水加入到反应体系中，会产生大量固体。将固体过滤分离干燥并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到结构式如C所示的化合物。步骤3.将结构式如C所示...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱海亮，王泽峰，王鹏飞，石璐，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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