用作RAF激酶抑制剂的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了下式(I)和(II)的化合物及其盐和这些化合物在治疗与Raf激酶活性相关的障碍中的用途。本发明专利技术还提供了包含这些化合物的药物组合物和包含这些化合物和治疗辅助药物的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作RAF激酶抑制剂的化合物和组合物
本专利技术提供了抑制Raf激酶的化合物，因此可以用于治疗与过度Raf激酶活性相关的某些疾病，包括细胞增殖性疾病，例如癌症。本专利技术还提供了包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗病症包括癌症的方法。
技术介绍
蛋白激酶与非常复杂的信号级联相关，这些信号级联调节着大部分细胞功能，包括细胞存活和增殖。已经对这些信号通路进行了大量研究，特别是由于细胞功能失调导致的疾病，例如癌症。已经对分裂素-激活的蛋白激酶(MAPK)级联进行了深入地研究，例如，在该通路中的激酶(例如RAS、RAF、MEK和ERK)研究被开发利用为药物研发的靶点。在很大一部分恶性肿瘤中发现了突变的B-Raf(超过所有肿瘤的30％，黑素瘤的40％)，能够抑制常规B-Raf突变型(V600E，一种在多种癌症中发现的激活的突变，特别是皮肤恶性黑素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和卵巢癌)的多个候选药物已有报道，包括GDC-0879、PLX4032和PLX4720，而其它靶向C-Raf或B-Raf(或它们两者)的抑制剂包括索拉菲尼、XL281RAF265和BAY43-9006。这些实例证明能够抑制B-Raf或C-Raf的化合物可以用于治疗各种癌症。MAPK信号级联包括RAS、Raf、MEK和ERK激酶，它们实际上是一组相关的蛋白质。因为这些蛋白作为信号转导级联共同发挥作用，不同数目的激酶及其各种底物特异性产生了复杂的和高度分枝的通路。例如，Raf由被称为A-Raf、B-Raf和C-Raf(也称为Raf-1)的单体组成，它们每一个主要是作为二聚体发挥功能。RAF复合体包括这些三种类型的异源二聚体以及同源二聚体，使得Raf组的二聚体种类的总数多至6种，它们每一个具有多个磷酸化作用位点，在此位点上丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的磷酸化可以导致激活或抑制。由于通路及其调节的复杂性，已有报道：B-Raf的抑制剂可以导致该通路的反常的激活(paradoxicalactivation)，明显是由于对Raf激酶域的构象作用，该激酶域能够影响二聚化作用、膜的定位以及与RAS-GTP的相互作用。具体地讲，ATP-竞争性抑制剂能够对该信号通路发挥相反的作用，可以作为抑制剂或激活剂，这取决于细胞环境。因此，能够有效对抗具有激活的B-Raf突变V600E的肿瘤的B-Raf抑制剂可能不会如预期的那样在具有野生型B-Raf或KRas突变的肿瘤中那么有效。本专利技术提供了Raf激酶包括A-Raf、B-Raf和/或C-Raf的新抑制剂和这些化合物在治疗与过度或不期望的Raf活性水平相关的障碍、例如一些癌症中的用途。本专利技术的化合物将不期望的通路激活作用减少至最低限度且由此可以比在它们甚至在体外具有类似效能时导致反常的通路激活的B-Raf抑制剂更有效且在体内更可预期。本专利技术的化合物以DFG-外模式(DFG-outmode)结合，使得它们成为2型抑制剂，据报道它们较不倾向于诱导反常的激活。这些化合物适合于治疗BRaf野生型和KRas突变型肿瘤以及B-RafV600E突变型肿瘤。
技术实现思路
专利技术概述在一个方面，本专利技术提供了式I或II的化合物：其中：L选自–NHC(O)–和–C(O)NH–；Y1选自N和CH；Y2选自N和CH；Y3选自N和CH；Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、2,3-二羟基丙氧基、羟基-乙基-氨基、4-氨基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧代噁唑烷-3-基、甲氧基和甲基；Y5选自N和CR1；或R1和Y4的氮形成包含另外的选自N、O和S的杂原子5元不饱和环；或R1和R8与所连接的环一起形成2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，其被1－2个独立地选自甲基和羟基-乙基的R20基团取代；或R8和Y3与所连接的环一起形成被甲基取代的1H-苯并[d]咪唑；R1选自H、乙氧基、异丙氧基、甲氧基-乙基-氨基、(2-羟基乙基)(甲基)氨基、(1-羟基丙-2-基)氨基、甲氧基-乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(2-羟基丙基)氨基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、(1-乙基哌啶-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基可以各自未被取代或被1－2个甲基取代；R2a独立地选自氢和OH；R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、羟基甲基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；R3选自：其中表示与L的连接点；R4选自H、甲基、羟基-乙基、羟基-丙基和2,3-二羟基丙基；R15选自–CF3、甲氧基、–C(CH3)2F、–CF2CH2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–CHF2、–C(CH3)2OH、叔丁基、1-氰基环丙基、2-(三氟甲基)环丙基、–C(F2)C2H5、甲基-磺酰基、4-乙基哌嗪-1-基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基；R16选自H、卤素、羟基、二甲基-氨基、羟基-甲基、氨基-甲基、-C(CH3)2NH2和-CF3；条件是式II的化合物不是2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺或2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺。在第二个方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含式I或II的化合物或式I或II的N-氧化物衍生物、其各异构体和异构体的混合物；或其药学上可接受的盐，以及一种或多种适合的赋形剂。在另一个方面，式I或II的化合物是Raf激酶抑制剂，如本文的数据所示且由此用于治疗病症，例如黑素瘤、乳腺癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤、卵巢癌、肉瘤和GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤和其它与过度Raf通路激活相关的恶性肿瘤，特别是由Ras突变驱动的癌症。此外，本专利技术的化合物表现出低水平的Raf通路反常的激活。在另一个方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含混合了至少一种药学上可接受的载体或赋形剂、任选地混合了两种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的式I或II的化合物。此外，本专利技术提供了式I或II的化合物与联合治疗药物、任选包括一种或多种药学上可接受的载体的组合产品和使用式I或II的化合物与联合治疗药物的组合的治疗方法。本专利技术中使用的适当的联合治疗药物包括例如癌症化疗药物，包括但不限于PI3K抑制剂、Raf通路的其它抑制剂，紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、铂类、阿霉素类、长春花碱类、环磷酰胺、拓扑替康、吉西他滨、异环磷酰胺、依托泊苷、伊立替康等。另一方面，本专利技术提供了治疗特征在于过度或不希望水平的Raf(特别是B-Raf和/或C-Raf)活性的疾病的方法，该方法包含施用此类治疗的个体有效量的式I或II的化合物或如本文所述的其任意亚类或包含此类化合物的药物组合物。所述个体可以是哺乳动物，优选人类。通过本文中所述化合物和方法治疗的疾病包括各种形式的癌症，例如实体瘤、黑素瘤、乳腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。因此，本专利技术包括式I或II的化合物及其亚类用于治疗，特别用于治疗癌症，例如黑素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、肉瘤、GI肿瘤例本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I或II的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.12 US 62/049,4681.式I或II的化合物或其药学上可接受的盐：其中：L选自–NHC(O)–和–C(O)NH–；Y1选自N和CH；Y2选自N和CH；Y3选自N和CH；Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、2,3-二羟基丙氧基、双(羟基-乙基)-氨基、4-羟基-哌啶1-基、羟基-乙基-氨基、4-氨基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧代噁唑烷-3-基、甲氧基和甲基；Y5选自N和CR1；或R1和Y4的氮形成包含另外的选自N、O和S的杂原子5元不饱和环；或R1和R8与所连接的环一起形成2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，其被1－2个独立地选自甲基和羟基-乙基的基团R20取代；或R8和Y3与所连接的环一起形成被甲基取代的1H-苯并[d]咪唑；R1选自H、乙氧基、异丙氧基、甲氧基-乙基-氨基、(2-羟基乙基)(甲基)氨基、(1-羟基丙-2-基)氨基、甲氧基-乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(2-羟基丙基)氨基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、(1-乙基哌啶-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基各自可以未被取代或被1－2个甲基取代；R2a独立地选自氢和OH；R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、羟基甲基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；R3选自：其中表示与L的连接点；R4选自H、甲基、羟基-乙基、羟基-丙基和2,3-二羟基丙基；R15选自–CF3、甲氧基、–C(CH3)2F、–CF2CH2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–CHF2、–C(CH3)2OH、叔丁基、1-氰基环丙基、2-(三氟甲基)环丙基、–C(F2)C2H5、甲基-磺酰基、4-乙基哌嗪-1-基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基；R16选自H、卤素、羟基、二甲基-氨基、羟基-甲基、氨基-甲基、-C(CH3)2NH2和-CF3；条件是式II的化合物不是2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺或2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Ia：其中：L选自–NHC(O)–和–C(O)NH–；Y1选自N和CH；Y2选自N和CH；Y3选自N和CH；Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、2,3-二羟基丙氧基、羟基-乙基-氨基、4-氨基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧代噁唑烷-3-基、甲氧基和甲基；Y5选自N和CR1；R1选自H、乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基可以未被取代或被1－2个甲基取代；R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；R15选自–CF3、甲氧基、–C(CH3)2F、–CF2CH2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–CHF2、–C(CH3)2OH、叔丁基、1-氰基环丙基、2-(三氟甲基)环丙基、–C(F2)C2H5、甲基-磺酰基、4-乙基哌嗪-1-基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基。3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，选自：4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Ib：其中：L选自–NHC(O)–和–C(O)NH–；Y1选自N和CH；Y2选自N和CH；Y3选自N和CH；Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、2,3-二羟基丙氧基、羟基-乙基-氨基、4-氨基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧代噁唑烷-3-基、甲氧基和甲基；Y5选自N和CR1；R1选自H、乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基可以未被取代或被1－2个甲基取代；R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；R15选自–CF3、甲氧基、–C(CH3)2F、–CF2CH2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–CHF2、–C(CH3)2OH、叔丁基、1-氰基环丙基、2-(三氟甲基)环丙基、–C(F2)C2H5、甲基-磺酰基、4-乙基哌嗪-1-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·阿韦尔萨，M·T·伯格，M·P·狄龙，T·A·小迪宁，Y·楼，G·A·尼西古其，S·拉默西，A·C·里科，V·劳尼亚尔，M·森齐克，S·苏布拉马尼安，L·Q·塞蒂，B·R·塔夫特，H·R·塔纳，万里凤，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH