本发明专利技术涉及作为转染重排(RET)激酶抑制剂的新化合物、含有它们的药物组合物、其制备方法以及其单独或组合在治疗中用途，所述治疗是用于胃肠道敏感性、运动性和/或分泌作用的正常化、和/或腹部病况或疾病、和/或与RET功能障碍有关的或其中调节RET活性可能具有治疗益处的下述疾病的治疗：包括但不限于全部类型的肠易激综合征(IBS)，包括腹泻主导型、便秘主导型或交替排便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异性功能性肠病、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病、功能性胃十二指肠病、功能性肛门直肠疼痛、炎性肠病，增殖性疾病例如非小细胞肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、髓样甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、脑瘤、腹膜腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、Von Hipple‑Lindau综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、过渡型细胞癌、前列腺癌、食道和食管胃连接处的癌症、胆道癌和腺癌、及带有增加的RET激酶活性的任何恶性肿瘤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为转染重排(RET)激酶抑制剂的吡啶酮衍生物专利
本专利技术涉及作为转染重排(RearrangedduringTransfection，RET)激酶抑制剂的新化合物、含有其的药物组合物、其制备方法及其单独或组合在治疗中的用途，所述治疗是用于胃肠道敏感性、运动性和/或分泌作用的正常化、和/或腹部病况或疾病、和/或与RET功能障碍有关的或其中调节RET活性可能具有治疗益处的下述疾病的治疗：包括但不限于全部类型的肠易激综合征(IBS)，包括腹泻主导型、便秘主导型或交替排便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异性功能性肠病、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病、功能性胃十二指肠病、功能性肛门直肠疼痛、炎性肠病，增殖性疾病例如非小细胞肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、髓样甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、脑瘤、腹膜腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、VonHipple-Lindau综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、过渡型细胞癌、前列腺癌、食道和食管胃连接处的癌症、胆道癌和腺癌、及带有增加的RET激酶活性的任何恶性肿瘤。专利技术背景肠易激综合征(IBS)是一种常见的疾病，在发达国家中影响10-20％的个体，并且其特征为异常肠排便习惯、胃气胀和内脏超敏反应(Camilleri,M.,N.Engl.J.Med.,2012,367:1626-1635)。虽然IBS的病因不明，但据信是由脑和胃肠道之间的病症、肠微生物的干扰或增加的炎症所导致的。所导致的胃肠道变化会影响正常的肠道输送，从而造成腹泻或便秘。此外，在大多数IBS患者中，外周神经系统的敏化导致内脏超敏反应或异常性疼痛(Keszthelyi,D.,Eur.J.Pain,2012,16:1444–1454)。虽然IBS并不直接改变预期寿命，但其对患者的生活质量有很大的影响。而且，针对IBS相关的健康护理以及由于工作者缺勤导致的生产力损失会存在显著的经济成本(Nellesen,D.,etal.,J.Manag.CarePharm.,2013,19:755-764).。极大影响IBS患者生活质量的最重要的症状之一是内脏痛(Spiegel,B.,etal.,Am.J.Gastroenterol.,2008,103:2536–2543)。抑制IBS相关的内脏痛的分子策略将极大影响IBS患者的生活质量并降低相关花费。转染重排(RET)是一种神经生长因子受体酪氨酸激酶，其在与分别与共受体神经营养因子(GDNF)家族受体α-1、2、3和4组合的四种神经营养因子(神经胶质细胞系衍生的神经营养因子、neurturin、artemin和persephin)之一结合后被活化(Plaza-Menacho,I.,etal.,TrendsGenet.,2006,22:627-636)。已知RET在皮肤和肠的传入疼痛感受器的发育和存活中起重要作用。RET激酶敲除的小鼠缺少肠神经元，并具有其他神经系统异常，表明在发育过程中需要功能性RET激酶蛋白产物(Taraviras,S.etal.,Development,1999,126:2785-2797)。而且，对患有特征为因缺乏正常结肠削弱作用(enervation)导致的结肠梗阻的Hirschsprung病的患者群研究具有较高比例的家族性和偶发性功能性RET突变丧失(ButlerTjadenN.,etal.,Transl.Res.,2013,162:1-15)。类似地，异常RET激酶活性与多发性内分泌瘤(MEN2A和2B)、家族性髓样甲状腺癌(FMTC)、乳头状甲状腺癌(PTC)和Hirschsprung病(HSCR)有关(Borello,M.,etal.,ExpertOpin.Ther.Targets,2013,17:403-419)。MEN2A是一种由RET胞外富含半胱氨酸结构域中突变经二硫键导致二聚化(其造成酪氨酸激酶活性的组成性激活)导致的癌症综合征(WellsJr,S.,etal.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,2013,98:3149–3164)。具有该突变的个体可能会发展髓样甲状腺癌(MTC)、甲状旁腺增生和嗜铬细胞瘤。MEN2B是由于RET上的Met918Thr突变导致的，其改变了酪氨酸激酶的特异性。MEN2B与MEN2A类似，但缺乏甲状旁腺增生，且还会导致嘴唇、舌头和肠道的许多粘膜神经节的发育。连接启动子和NH2末端结构域或与RET激酶COOH末端不相关的基因从而形成组成性活化嵌合形式的受体(RET/PTC)的染色体重排被认为是PTC中的肿瘤引发事件(Viglietto,G.etal.,Oncogene,1995,11:1207-1210)。PTC涵盖所有甲状腺癌的约80％。这些数据表明，抑制RET可能是用于治疗与IBS和其他胃肠病症相关的疼痛以及用于治疗具有组成性RET激酶活性的癌症的有吸引力的治疗策略。专利技术简述本专利技术涉及式(I)表示的N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、或其可药用盐、和其结晶形式∶，以及式(II)表示的N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺、或其可药用盐∶本专利技术还涉及包括式(I)或(II)的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。本专利技术还涉及一种治疗肠易激综合征的方法，其包括向有需要的人给药有效量的式(I)或(II)的化合物或其可药用盐。本专利技术还涉及一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的人给药有效量的式(I)或(II)的化合物或其可药用盐。本专利技术还涉及式(I)或(II)的化合物，用于治疗。本专利技术还涉及式(I)或(II)的化合物或其可药用盐用于治疗肠易激综合征的用途。本专利技术还涉及式(I)或(II)的化合物或其可药用盐用于治疗癌症的用途。本专利技术还涉及式(I)或(II)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗RET介导的疾病的药物中的用途。本专利技术还涉及式(I)或(II)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗肠易激综合征的药物中的用途。本专利技术还涉及式(I)或(II)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。附图简述图1显示式(I)的化合物的盐酸盐的水合物1的X射线粉末衍射图案。图2显示式(I)的化合物的盐酸盐的水合物1的拉曼光谱。图3显示式(I)的化合物的盐酸盐的水合物1的差示扫描量热法迹线。图4显示式(I)的化合物的盐酸盐的水合物1的热重量分析迹线。图5显示式(I)的化合物的盐酸盐的水合物2的X射线粉末衍射图案。图6显示式(I)的化合物的盐酸盐的水合物2的拉曼光谱。图7显示式(I)的化合物的盐酸盐的水合物2的差示扫描量热法迹线。图8显示式(I)的化合物的盐酸盐的水合物2的热重量分析迹线。图9显示式(I)的化合物的无水盐酸盐的X射线粉末衍射图案。图10显示式(I)的化合物的无水盐酸盐的拉曼光谱。图11显示式(I)的化合物的无水盐酸盐的差示扫描量热迹线。图12显示式(I)的化合物的无水盐酸盐的热重量分析迹线。图1本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其为N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑3‑(2‑(4‑(4‑乙氧基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)‑2‑氟苯基)乙酰氨基)‑5‑(三氟甲基)苯甲酰胺∶
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.10 CN PCT/CN2014/086197;2015.08.14 CN PCT/1.式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其为N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺∶2.式(I)表示的化合物，其为N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺∶3.式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其为N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺∶4.式(II)表示的化合物，其为N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺∶5.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·P·德玛蒂诺，H·A·关，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB
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