多功能的羟基吡啶酮衍生物及其水合物的制备法和用途制造技术

本发明专利技术公开了一种多功能羟基吡啶酮衍生物及其水合物，其制备方法为：将曲酸的5位羟基苄基化，然后与氨水反应，再用MnO2将其2位的羟甲基氧化成醛基，然后用三氯化硼将其5位的苄基脱去，再用稀盐酸回流，蒸干后得到羟基吡啶酮衍生物及其水合物的混合物。其用途是：用作酪氨酸酶抑制剂。

Multifunctional hydroxy pyridine ketone derivatives and preparation and use of hydrate thereof

The invention discloses a multifunctional hydroxypyridinone derivatives and its hydrate, its preparation method is as follows: the kojic acid 5 hydroxyl benzylation, then react with ammonia, and then MnO2 to the 2 position of the hydroxymethyl oxidation to aldehyde, then 5 benzyl chloride by three to remove boron, then dilute dry hydrochloric acid reflux, obtained after the mixture of hydroxypyridinone derivatives and its hydrate. Its use is used as tyrosinase inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
多功能的羟基吡啶酮衍生物及其水合物的制备法和用途
本专利技术涉及一类羟基吡啶酮衍生物，该类化合物具有酪氨酸酶抑制活性、抗菌及抗氧化等多种生物活性。
技术介绍
酪氨酸酶(Tyrosinase，EC.1.14.18.1)是一种含铜的金属酶，在动物、植物和微生物中广泛分布。它是生物体合成黑色素的关键酶，其不仅与果蔬的褐化、昆虫表皮的鞣化关系密切，还与人的色素性障碍等疾病的发生与治疗有重要关系。目前，酪氨酸酶抑制剂已被用于食品保鲜、农业中的杀虫剂的添加物和化妆品中的增白剂等。酪氨酸酶抑制剂在医学、药学、化学、农学和生物学等多个学科和领域作用重大，已经引起国内外专家和学者的广泛重视，目前，已经研究确认了很多类型的酪氨酸酶抑制剂。如：植物多酚(如：黄酮类、芪类、查尔酮类)，高等植物中的一些醛类化合物；真菌代谢物(如：曲酸)；人工合成的酪氨酸酶抑制剂(如：4-己基间苯二酚)等。其中曲酸不仅作为食品添加剂应用在食品的加工和生产中，而且还作为美白成分应用于化妆品中。然而，曲酸的结构不够稳定以及其活性不够理想。羟基吡啶酮是一类对三价铁具有很强亲合性的螯合剂，在医药领域具有广泛的应用前景。其衍生物3-羟基-1,2-二甲基吡啶-4-酮(即去铁酮，Deferiprone)是有口服活性的铁螯合剂，临床上用于治疗地中海贫血等铁过多的疾病。羟基吡啶酮由于对铜离子也有较强的螯合能力，故能通过夺取酪氨酸酶活性中心的铜离子而对酶具有抑制作用，但羟基吡啶酮环上的取代基及取代位置对其抑制酶活性具有很大影响。目前现有的具有良好酪氨酸酶抑制活性的羟基吡啶酮衍生物的结构式为：
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种具有多种生物活性的羟基吡啶酮衍生物(及其水合物)及其制备方法，该类化合物具酪氨酸酶抑制活性、抗菌及抗氧化等活性，在食品工业中可用于食品的保鲜，在医药领域可用作抗菌剂。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种多功能羟基吡啶酮衍生物及其水合物，多功能羟基吡啶酮衍生物为如下结构通式1，多功能羟基吡啶酮衍生物的水合物为如下结构通式1’；结构通式1和结构通式1’中：R为H、CnH2n+1(n＝1-12)、取代烃基。作为本专利技术的多功能羟基吡啶酮衍生物及其水合物的改进：多功能羟基吡啶酮衍生物的结构式为1f；多功能羟基吡啶酮衍生物的水合物的结构式为1f’；本专利技术还同时提供了上述多功能羟基吡啶酮衍生物及其水合物的制备方法：将曲酸的5位羟基苄基化，然后与氨水反应，再用MnO2将其2位的羟甲基氧化成醛基，然后用三氯化硼将其5位的苄基脱去，再用稀盐酸回流(12h)，干燥后得到羟基吡啶酮衍生物及其水合物的混合物。注：由于多功能羟基吡啶酮衍生物(化合物1)易与水结合，得到的产物为多功能羟基吡啶酮衍生物及其水合物的混合物。.本专利技术还同时提供了上述羟基吡啶酮衍生物及其水合物的用途：用作酪氨酸酶抑制剂。作为本专利技术的羟基吡啶酮衍生物及其水合物的用途的改进：用于化妆品或食品的保鲜。本专利技术的羟基吡啶酮衍生物及其水合物由于同时具有酪氨酸酶抑制活性、抗菌、抗氧化活性，因此能用于化妆品或食品的保鲜。本专利技术的羟基吡啶酮衍生物用于化妆品时，具体用法和用量同曲酸。本专利技术的羟基吡啶酮衍生物作为食品(虾类)保鲜剂时，具体用法和用量同4-己基间苯二酚。在专利技术过程中，为了制得具有高酪氨酸酶抑制活性的化合物，专利技术人从酪氨酸酶抑制机理着手考虑分子的设计。螯合剂能通过螯合酶活性中心铜离子而使酶活性受到抑制，由于羟基吡啶酮对铜离子的螯合能力强于曲酸，且稳定性好，因此选择了羟基吡啶酮衍生物。同时考虑到醛基可能可与酶活性中心的氨基酸残基形成席佛碱(Schiff碱)从而阻止底物进入酶活性部位，因此设计了含有醛基的羟基吡啶酮分子，这种分子可望通过两种机理对酪氨酸酶起抑制作用；这两种作用机理可能可对酪氨酸酶的抑制产生协同效应，从而大大增强其酪氨酸酶抑制活性。同时羟基吡啶酮衍生物具有一定的抗菌活性和抗氧化活性。附图说明下面结合附图对本专利技术的具体实施方式作进一步详细说明。图1为南美白对虾在贮藏过程中感官评分的变化图；图2为南美白对虾在贮藏过程中细菌总数的变化图；图3为南美白对虾在贮藏过程中挥发性盐基氮的变化图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：实施例1、化合物1的合成：以曲酸为原料合成化合物1的路线如Scheme1所示。A.化合物3的合成按文献报道方法合成(Designandsynthesisofhydroxypyridinone-L-phenylalanineconjugatesaspotentialtyrosinaseinhibitors.JournalofAgriculturalandFoodChemistry2013,61(27),6597-6603)。B.化合物4的合成5-苄氧基-2-羟甲基吡啶-4(1H)-酮(4a)：称取0.129mol(30g)化合物3于500mL的三口烧瓶中，然后加入50mL无水乙醇，加热搅拌回流，随后移取250mL的氨水(质量浓度25-28％)注入其中，用TLC点板法监测体系反应进程。于60℃反应约12h，原料才反应完全。反应结束后冷却至室温，烧瓶底部会有沉淀产生，过滤收集沉淀，乙醚结晶三次，干燥得到化合物4a。产率75.6％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.34(d,J＝5.5Hz,2H,CH2),5.01(s,2H,CH2),5.58(s,1H,吡啶酮环中C3-H),6.10(s,1H,吡啶酮环中C6-H),7.30-7.43(m,5H,Ph).ESI-MS:m/z232([M+H]+)。4b-4g的合成：化合物4b-4g的合成按文献报道方法合成(Designandsynthesisofhydroxypyridinone-L-phenylalanineconjugatesaspotentialtyrosinaseinhibitors.JournalofAgriculturalandFoodChemistry2013,61(27),6597-6603)。C.化合物5的合成分别称取0.05mol化合物4(4a-4g)于500mL圆底烧瓶中，加入0.4mol的MnO2，185mL的三氯甲烷(CHCl3)，回流4-6天，用TLC点板法监测反应进程，反应结束后，抽滤除去二氧化锰(MnO2)，滤液用无水硫酸钠干燥，再次过滤，真空旋转蒸发除去溶剂，即可得化合物5(a-g)。5-苄氧基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-甲醛(5a)：产率60.6％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:5.31(s,2H,CH2),7.34-7.49(m,6H,Ph和吡啶酮环中C3-H),8.42(s,1H,吡啶酮环中C6-H),9.25(s,1H,CHO).ESI-MS:m/z230(MH+)。5-苄氧基-1-甲基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-甲醛(5b)：产率72.3％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.49(s,3H,CH3),5.28(s,2H,CH2),7.00(s,2H,吡啶酮环中C-3H和C-6H),7.29-7.45(m,5H,Ph),9.75(s,1H,CHO).ESI-MS:m/z244(M本文档来自技高网...

【技术保护点】
多功能羟基吡啶酮衍生物及其水合物，其特征是：多功能羟基吡啶酮衍生物为如下结构通式1，多功能羟基吡啶酮衍生物的水合物为如下结构通式1’；

【技术特征摘要】
1.多功能羟基吡啶酮衍生物及其水合物，其特征是：多功能羟基吡啶酮衍生物为如下结构通式1，多功能羟基吡啶酮衍生物的水合物为如下结构通式1’；结构通式1和结构通式1’中：R为H、CnH2n+1(n＝1-12)、取代烃基。2.根据权利要求1所述的多功能羟基吡啶酮衍生物及其水合物，其特征是：多功能羟基吡啶酮衍生物的结构式为1f；多功能羟基吡啶酮衍生物的水合物的结构式为1f’；3.如权利要求1或2所述的多功能羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：周涛，赵德印，
申请(专利权)人：浙江工商大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33