一种伊拉地平杂质Ⅲ的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种伊拉地平杂质Ⅲ的制备方法，其特征在于：以苯并噁二唑‑4‑甲醛和2‑乙酰基‑3‑苯并呋咱‑4‑基‑丙烯酸甲酯为原料，在弱碱性、有机条件下发生缩合反应，经分离得到伊拉地平杂质Ⅲ，反应式如下：

A preparation method of isradipine impurity III

The invention discloses a method for preparing israbipine impurity III, which is characterized in that two benzoxadiazol was 4 formaldehyde and 2 acetyl 3 benzofurazan 4 based methacrylate as raw materials and condensation reaction in alkaline and organic conditions, isradipine the isolated impurity III, the reaction is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种伊拉地平杂质Ⅲ的制备方法
本专利技术属于有机合成
，涉及一种伊拉地平杂质Ⅲ的制备方法。
技术介绍
伊拉地平是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，由瑞士山德士(Sandoz)公司开发，1989年2月由英国汽巴嘉基(Ciba-Geigy)公司首次批准上市。伊拉地平通过扩张血管，减少周围血管阻力，增加冠脉血流量，改善心肌供氧功能而达到降低血压的目的。伊拉地平具有较强的血管扩张作用，而无心脏抑制作用，几乎不引起反射性心动过速。临床和动物实验证明，该药具有明显的降压作用和抗动脉粥样硬化作用，通过维持或恢复左心室内皮下的血流，防止局部缺血性损害，改善心绞痛及充血性心力衰竭病人的运动量，在治疗高血压的同时，对心脏有保护作用。伊拉地平能增加钠离子和水的排泄，有利尿作用，能扩张肾输出动脉，减少肾毛细血管压，对肾有保护作用。据报导，研究人员发现治疗高血压药伊拉地平还可以延缓、甚至中止帕金森氏症病情。伊拉地平是苯并呋咱二氢吡啶类化合物，其合成比较复杂，特别是原料的纯化尤为困难。美国专利US7329756公开的采用苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)，乙酰乙酸甲酯(化合物3)，以及市场上易于购买的3-氨基巴豆酸异丙酯(化合物4)为原料合成伊拉地平，是目前较为容易实现的工业化合成方法，具体合成路线如下：专利US7329756对该合成方法进行了详细的阐述，研究中通过理论推导及高效液相色谱和质谱等手段发现，按照上述合成路线，化合物1及化合物3以哌啶和冰醋酸为催化剂进行反应的过程中会产生一种杂质(为与其它杂质区别，将该杂质称之为伊拉地平杂质Ⅲ)。伊拉地平杂质Ⅲ是由苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)与2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯(化合物2)脱水缩合反应生成，其结构式如下：伊拉地平杂质Ⅲ在制备化合物2的过程中产生，并可能残留至最产品伊拉地平中去，影响最终产品伊拉地平的质量，并且，分离困难。显然，制备出纯度较高的伊拉地平杂质Ⅲ并对其特征和性质进行研究，这对于优化或简化伊拉地平的合成路线及工艺十分必要。并且，将伊拉地平杂质Ⅲ用于伊拉地平工艺开发过程的方法学研究，且作为对照品用于伊拉地平关键中间体(化合物2)的质量研究都十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种伊拉地平杂质Ⅲ的制备方法，所得伊拉地平杂质Ⅲ的纯度可达98％以上，可作为对照品用于伊拉地平关键中间体(化合物2)的质量研究，为伊拉地平的工艺优化提供理论支持。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案如下：一种伊拉地平杂质Ⅲ的制备方法，其特征在于：以苯并噁二唑-4-甲醛和2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯为原料，在弱碱性、有机条件下发生缩合反应，经分离得到伊拉地平杂质Ⅲ，反应式如下：进一步的，所述伊拉地平杂质Ⅲ的制备方法，具体包括以下步骤：S1、将5-10g2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯加入到100-180ml有机溶剂中搅拌，充分溶解后加入5-7g苯并噁二唑-4-甲醛、0.3－1.1g冰醋酸和0.1-0.5g催化剂，进行升温回流反应；S2、过滤步骤S1所得反应液，得到过滤物；S3、在步骤S2所得过滤物中加入10－30ml有机溶剂，加热回流1-2h，降温过滤；S4、将步骤S3过滤所得过滤物60℃干燥后得伊拉地平杂质Ⅲ。进一步的，所述步骤S1中的有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、异丙醚、无水乙醇、无水甲醇、1,4-二氧六环或丙酮。进一步的，所述步骤S1中的有机溶剂为异丙醚或四氢呋喃。进一步的，所述步骤S1中的催化剂为吡啶、三乙胺、哌啶、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。进一步的，所述步骤S1中升温回流反应时间为2－5h。进一步的，所述步骤S3中加入的有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮。本专利技术的有益技术效果：本专利技术伊拉地平杂质Ⅲ制备工艺简单，路线短，无需过柱纯化，且原料易得，所得产品纯度高(HPLC≥98％)，可直接用于伊拉地平关键中间体(化合物2)的质量研究。具体实施方式为进一步了解本专利技术的技术特征，以下结合具体实施例对本专利技术进行详细阐述。本专利技术提供了一种伊拉地平杂质Ⅲ的制备方法，其特征在于：以苯并噁二唑-4-甲醛和2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯为原料，在弱碱性、有机条件下发生缩合反应，经分离得到伊拉地平杂质Ⅲ，反应式如下：进一步的，所述伊拉地平杂质Ⅲ的制备方法，具体包括以下步骤：S1、将5-10g2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯加入到100-180ml有机溶剂中搅拌，充分溶解后加入苯并噁二唑-4-甲醛5-7g、冰醋酸0.3－1.1g和催化剂0.1-0.5g，进行升温回流反应；S2、过滤步骤S1所得反应液，得到过滤物；S3、在步骤S2所得过滤物中加入10－30ml有机溶剂，加热回流1-2h，降温过滤；S4、将步骤S3过滤所得过滤物60℃干燥后得伊拉地平杂质Ⅲ。进一步的，所述步骤S1中的有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、异丙醚、无水乙醇、无水甲醇、1,4-二氧六环或丙酮。进一步的，所述步骤S1中的有机溶剂为异丙醚或四氢呋喃。进一步的，所述步骤S1中的催化剂为吡啶、三乙胺、哌啶、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。进一步的，所述步骤S1中升温回流反应时间为2－5h。进一步的，所述步骤S3中加入的有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮。实施例1向反应瓶中依次加入130mL异丙醚，8.31g化合物2，充分搅拌溶解后加入5g化合物1，0.6g冰醋酸以及0.2g哌啶，升温回流反应4h；过滤反应液得过滤物，向过滤物中加入15mL乙酸乙酯，搅拌并加热回流1h，降温过滤，60℃干燥过滤物得伊拉地平杂质Ⅲ，纯度为99.5％，重量6.75g。本实施例所得产品的质谱数据和核磁数据检测如下：ESI-MS：377.30[M+H]+；1H-NMR:(δ-DMSO)，δ3.814(3H,s)，δ7.515～7.542(1H,d)，δ7.578～7.627(2H,m)，δ7.831～7.858(1H,d)，δ7.905～7.916(1H,d)，δ7.986～7.995(1H,d)，δ8.041～8.079(1H,m)，δ8.079～8.091(1H,d)，δ8.229(1H,s)。实施例2向反应瓶中依次加入100mL四氢呋喃，5g化合物2，充分搅拌溶解后加入5g化合物1，0.4g冰醋酸以及0.1g哌啶，升温回流反应2h；过滤反应液得过滤物，在过滤物中加入10mL丙酮，搅拌并加热回流2h，降温过滤，60℃干燥过滤物得伊拉地平杂质Ⅲ，纯度为98.9％，重量5.81g。实施例3向反应瓶中依次加入150mL异丙醚，10g化合物2，充分搅拌溶解后加入5g化合物1，1.0g冰醋酸以及0.5g吡啶，升温回流反应5h；过滤反应液得过滤物，在过滤物中加入30mL乙酸乙酯，搅拌并加热回流2h，降温过滤，60℃干燥过滤物得伊拉地平杂质Ⅲ，纯度为99.1％，重量6.26g。实施例4向反应瓶中依次加入125mL无水甲醇，8g化合物2，充分搅拌溶解后加入6g化合物1，0.6g冰醋酸以及0.3g三乙胺，升温回流反应4h；过滤反应液得过滤物，在过滤物中加入18mL本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊拉地平杂质Ⅲ的制备方法，其特征在于：以苯并噁二唑‑4‑甲醛和2‑乙酰基‑3‑苯并呋咱‑4‑基‑丙烯酸甲酯为原料，在弱碱性、有机条件下发生缩合反应，经分离得到伊拉地平杂质Ⅲ，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种伊拉地平杂质Ⅲ的制备方法，其特征在于：以苯并噁二唑-4-甲醛和2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯为原料，在弱碱性、有机条件下发生缩合反应，经分离得到伊拉地平杂质Ⅲ，反应式如下：2.如权利要求1所述伊拉地平杂质Ⅲ的制备方法，其特征在于：所述伊拉地平杂质Ⅲ的制备方法，具体包括以下步骤：S1、将5-10g2-乙酰基-3-苯并呋咱-丙烯酸甲酯加入到100-180ml有机溶剂中搅拌，充分溶解后加入5-7g苯并噁二唑-4-甲醛、0.3－1.1g冰醋酸和0.1-0.5g催化剂，进行升温回流反应；S2、过滤步骤S1所得反应液，得到过滤物；S3、在步骤S2所得过滤物中加入10－30ml有机溶剂，加热回流1-2h，降温过滤；S4、将步骤S3过滤所得过滤物60℃干燥后得伊拉地平...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈用芳，李斌，徐刚，
申请(专利权)人：重庆康刻尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50