一种替米沙坦中间体的纯化方法技术

本发明专利技术提供一种替米沙坦中间体的纯化方法，包括以下步骤：将化合物III的粗品加入反应瓶，加入有机溶剂、盐酸，升温至溶清，在回流下滴加氨水至体系为弱碱性，降温至20℃后，继续搅拌析晶1h，抽滤，然后用50％乙醇淋洗，60‑80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III。本发明专利技术替米沙坦中间体的纯化方法减少了有机溶剂的使用，大大提高了化合物III的收率。

【技术实现步骤摘要】
一种替米沙坦中间体的纯化方法
本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种替米沙坦中间体的纯化方法。
技术介绍
替米沙坦用于成年人原发性高血压的治疗。降低心血管风险。适用于年龄55岁及以上.存在发生严重心血管事件高风险且不能接受血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂治疗的患者，以降低其发生心肌梗死.卒中或心血管疾病导致死亡的风险。该品种临床表现好，市场需求大，当前原料药生产多采用以下工艺线路：化合物I与化合物在多聚磷酸作用下经过高温反应(140-160℃)得到化合物III，化合物III与化合物IV进行取代反应得到化合物Ⅴ，接着在碱性条件下水解即得到替米沙坦。化合物III的纯度直接影响着后续产品的质量，因此需要对化合物III进行纯化后再进行下一步反应。但现有纯化工艺均为在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中进行重结晶操作，但普遍存在收率较低的问题。因此，还需要研发一种操作过程简单，提高产品收率的工业化生产方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种替米沙坦中间体的纯化方法，用于解决现有技术中纯化后产品收率低的问题。本专利技术一种替米沙坦中间体的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物III的粗品加入反应瓶，加入有机溶剂、盐酸，升温至溶清，在回流下滴加氨水至体系为弱碱性，降温至20℃后，继续搅拌析晶1h，抽滤，然后用50％乙醇淋洗，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III，化合物III的结构式为：进一步的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。进一步的，所述有机溶剂为异丙醇。进一步的，所述化合物III的粗品制备方法为：将多聚磷酸加入至反应瓶，升至60-80℃，分批加入化合物I和化合物II的混合物，加毕保持60-80℃半小时后升温至150℃，反应3-5小时，将温度降至100℃以下，加入纯化水淬灭反应，继续降至室温，加入氨水调节体系pH至8-9，抽滤即得到化合物III粗品，其中化合物I和化合物II的结构式为：进一步的，所述有机溶剂的体积为化合物I的质量的3～4倍。进一步的，所述盐酸的质量为化合物I的质量的0.25-0.75倍。进一步的，所述纯化过程中氨水的用量为所述盐酸质量的1.8-2.4倍。本专利技术一种替米沙坦中间体的纯化方法与现有技术相比具有以下有益技术效果：本专利技术根据化合物III具有在酸性体系下易溶，而在碱性条件下不易溶的特点，在有机溶剂中加入少量盐酸促进溶解，然后调节体系pH至弱碱性，使化合物III析出，同时溶液中少量中和产生的无机盐可使化合物III析出更彻底，提高了产品收率。本专利技术替米沙坦中间体的纯化方法减少了有机溶剂的使用，大大提高了化合物III的收率，本专利技术操作简便，有利于工业化生产。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术技术方案作进一步详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本专利技术，而不应被解释为对本专利技术保护范围的限制。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均涵盖在本专利技术旨在保护的范围内。另外，除非另有特别说明，本专利技术中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备均可通过市场购买获得或现有方法制备得到。实施例一：化合物III的粗品制备方法化合物III的粗品制备方法为：将多聚磷酸100g加入至反应瓶，升至60-80℃，将化合物I25g和化合物II24.58g混合均匀后，分批加入至反应瓶，加毕保持60-80℃半小时后升温至150℃，反应4小时，将温度降至100℃以下，加入纯化水1000ml淬灭反应，继续降至室温，加入氨水400g调节体系pH至8-9，加毕室温搅拌1h，抽滤即得到化合物III粗品，其中化合物I、化合物II、化合物III的结构式为：将干燥后的化合物III粗品进行检测，经过高效液相法测定化合物III粗品的纯度为96.122％。实施例二：一种替米沙坦中间体的纯化方法一种替米沙坦中间体的纯化方法，包括以下步骤：将实施例一得到的化合物III的粗品加入反应瓶，加入乙醇400ml、盐酸12.5g，升温至溶清，在回流下滴加氨水25g至体系为弱碱性(pH＝8-9)，降温至20℃后，继续搅拌析晶1h，抽滤，然后用50％乙醇淋洗，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III。将干燥后的化合物III进行检测，经过高效液相法测定化合物III的质量为32.41g，收率为92.94％，纯度为99.525％。实施例三：一种替米沙坦中间体的纯化方法一种替米沙坦中间体的纯化方法，包括以下步骤：将实施例一得到的化合物III的粗品加入反应瓶，加入异丙醇400ml、盐酸15g，升温至溶清，在回流下滴加氨水30g至体系为弱碱性(pH＝8-9)，降温至20℃后，继续搅拌析晶1h，抽滤，然后用50％乙醇淋洗，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III。将干燥后的化合物III进行检测，经过高效液相法测定化合物III的质量为32.97g，收率为94.57％，纯度为99.665％。实施例四：一种替米沙坦中间体的纯化方法一种替米沙坦中间体的纯化方法，包括以下步骤：将实施例一得到的化合物III的粗品加入反应瓶，加入甲醇300ml、盐酸18.7g，升温至溶清，在回流下滴加氨水33.7g至体系为弱碱性(pH＝8-9)，降温至20℃后，继续搅拌析晶1h，抽滤，然后用50％乙醇淋洗，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III。将干燥后的化合物III进行检测，经过高效液相法测定化合物III的质量为31.63g，收率为90.73％，纯度为99.725％。实施例五：一种替米沙坦中间体的纯化方法与实施例三所不同的是，在加入异丙醇、盐酸溶清后，增加步骤加入活性炭1.5g脱色。将干燥后的化合物III进行检测，经过高效液相法测定化合物III的质量为31.75g，收率为91.06％，纯度为99.50％。对比例一：一种替米沙坦中间体的纯化方法一种替米沙坦中间体的纯化方法，包括以下步骤：将实施例一得到的化合物III的粗品加入反应瓶，加入乙醇400ml，升温至溶清，加入活性炭脱色后抽滤浓缩，加入乙酸乙酯打浆纯化得到产品，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III。将干燥后的化合物III进行检测，经过高效液相法测定化合物III的质量为30.12g，收率为86.4％，纯度为98.69％。对比例二：一种替米沙坦中间体的纯化方法一种替米沙坦中间体的纯化方法，包括以下步骤：将实施例一得到的化合物III的粗品加入反应瓶，加入有机溶剂、水，升温至溶清，重结晶得到产品，然后用50％乙醇淋洗，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III。将干燥后的化合物III进行检测，经过高效液相法测定化合物III，检测结果如表1所示：本专利技术利用了化合物III在酸性体系易溶，碱性条件下不易溶的特征，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替米沙坦中间体的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：/n将化合物III的粗品加入反应瓶，加入有机溶剂、盐酸，升温至溶清，在回流下滴加氨水至体系为弱碱性，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III，化合物III的结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦中间体的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物III的粗品加入反应瓶，加入有机溶剂、盐酸，升温至溶清，在回流下滴加氨水至体系为弱碱性，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III，化合物III的结构式为：





2.如权利要求1所述一种替米沙坦中间体的纯化方法，其特征在于：所述溶清后的溶液降温至20℃后，继续搅拌析晶1h，抽滤，然后用50％乙醇淋洗，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III。


3.如权利要求1所述一种替米沙坦中间体的纯化方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。


4.如权利要求3所述一种替米沙坦中间体的纯化方法，其特征在于：所述有机溶剂为异丙醇。


5.如权利要求1所述一种替米沙坦中间体的纯化...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈用芳，黄祥，胡延贵，杨绪凤，蒋其斌，
申请(专利权)人：重庆康刻尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50