阿贝卡星中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿贝卡星中间体的制备方法，先将对甲基苯磺酸、卡那霉素B和PhCH(OMe)2混合反应对卡那霉素B的4″，5″位的羟基成环保护，然后用R基团(R＝BnSO2)取代1、3、2′，5′，3″位‑NH2和3′、4′、2″位‑OH的氢原子，接着去除3′、4′位的‑OR基团并且4″，5″位开环，最后脱除R(R＝BnSO2)基团保护得到阿贝卡星中间体。本发明专利技术的阿贝卡星中间体的制备方法路线简单，简化了合成工艺；并且最终产率高，产率达到53.4％，得到的中间体纯度高，纯度为98％。第一步使用的保护试剂二甲氧基苯基甲烷便宜易得。

Preparation method of astromicin intermediate dibekacin

The invention discloses a preparation method of astromicin intermediate dibekacin, first p-toluenesulfonic acid, kanamycin B and PhCH (OMe)

【技术实现步骤摘要】
阿贝卡星中间体地贝卡星的制备方法
本专利技术涉及一种有机合成方法，具体涉及一种阿贝卡星中间体地贝卡星的制备方法。
技术介绍
阿贝卡星(Arbekacin)是一种双重化学修饰的半合成氨基糖甙类抗生素，主要用于治疗由各种耐药菌引起的感染，尤其是可用于治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染，2005年2月，阿贝卡星已被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素之一。3′，4′-双脱氧卡那霉素B即地贝卡星(Debekacin)是阿贝卡星的重要中间体，地贝卡星本身也是一个已上市的半合成抗生素产品。阿贝卡星(Arbekacin)和地贝卡星(Debekacin)化学结构式分别如下：关于地贝卡星(Debekacin)的制备方法，中国专利文献CN102786564A(申请号201110131544.8)公开了一种阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法，包括以下步骤：(1)将卡那霉素B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯以及碳酸钠，在20～60℃下反应3～24小时，得到五－氮－叔丁氧羰基-卡那霉素B；(2)以对甲基苯磺酸为催化剂，N，N－二甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤(1)中所得产物及1，1－二甲氧基环己烷，在20～60℃下反应6～24小时，得到五－氮－叔丁氧羰基－4″，6″－氧－亚环己基－卡那霉素B；(3)以吡啶为溶剂，加入步骤(2)中所得产物及苯甲酰氯，在－10～60℃下反应1～7小时后，不经分离，采取一锅投料法，再加入苄基磺酰氯，继续反应1～7小时，得到2″，3′－二－氧－苯甲酰基－五－氮－叔丁氧羰基－4″，6″氧亚环己基－4′－氧－苄基磺酰基－卡那霉素B；(4)以甲醇为溶剂，加入步骤(3)中所得产物以及甲醇钠，在10～60℃下反应1～7小时后，得到3′，4′－β－环氧－五－氮－叔丁氧羰基－4″，6″－氧－亚环己基－卡那霉素B；(5)以吡啶为溶剂，加入步骤(4)中所得产物、正丁基黄原酸钾以及亚磷酸三乙酯，在60～140℃下反应1～7小时，得到3′，4′－双脱氧3′－烯－五－氮－叔丁氧羰基－4″，6″－氧－亚环己基－卡那霉素B；(6)以甲醇为溶剂，加入步骤(5)中所得产物以及盐酸，在20～60℃下反应1～7小时，得到3′，4′－双脱氧－3′－烯－卡那霉素B；(7)以乙酸水溶液为溶剂，加入步骤(6)中所得产物以及催化剂钯碳，通入氢气氢化，在室温下反应24～72小时，得到式(I)所示的3′，4′－双脱氧卡那霉素B，即地贝卡星。上述步骤的合成路线如下：上述文献公开的地贝卡星的合成路线长，工艺复杂。中国专利文献103204887B(申请号201310125488.6)对上述工艺进行了改进，包括以下步骤：(1)将卡那霉素B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯和碳酸钠，在0～60℃下反应1～24小时，得到1,3,2′,6′,3″-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B；(2)以对甲苯磺酸为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤(1)中所得产物及1,1-二甲氧基环己烷，在0～60℃下反应1～24小时，得到1,3,2′,6′,3″-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-卡那霉素B；(3)以甲苯为溶剂，加入步骤(2)中所得产物、2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦和咪唑，在60～150℃下反应1～7小时，得到1,3,2′,6′,3″-五-氮-叔丁氧羰基-4″,6″-氧-亚环己基-3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；(4)以甲醇为溶剂，加入步骤(3)中所得产物以及盐酸，在0～60℃下反应1～7小时，得到3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B；(5)以乙酸和水为溶剂，加入步骤(4)中所得产物，加入催化剂氧化铂，通入氢气氢化，在10～40℃下反应2～48小时，得到式(I)所示的3′,4′-二脱氧-卡那霉素B，即地贝卡星。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种路线简单、收率高的阿贝卡星中间体地贝卡星的制备方法。实现本专利技术目的的技术方案是一种阿贝卡星中间体地贝卡星的制备方法，包括以下步骤：①将对甲基苯磺酸、卡那霉素B和PhCH(OMe)2分散在二甲基甲酰胺中，得到的反应物料于室温下搅拌反应2.5h～4h，卡那霉素B反应生成DKB-1；反应后的物料用弱碱性离子交换树脂柱吸附分离。②将步骤①获得的DKB-1分散在吡啶中，得到的物料降温至-18℃～-22℃，向其中加入BnSO2Cl，在-18℃～-22℃搅拌30min～60min，然后升温至-8℃～-10℃并在该温度下搅拌4～6小时；再次将物料冷却至-18℃～-22℃，加入BnSO2Cl和DMAP后，升温至-8℃～-10℃搅拌反应4～6小时；反应结束蒸除吡啶，残留物加入氯仿和水组成的混合溶液中，振荡分层，有机相洗涤、蒸除溶剂、真空干燥得到DKB-2。③将步骤②得到的DKB-2、NaI和锌粉分散在DMF中得到反应物料，反应物料在90±5℃下搅拌反应90±10min，HPLC检测表明搅拌结束后物料中含有DKB-3，未检测到DKB-2；向上述反应后物料中加入乙酸和水，得到的混合物料在90±5℃下搅拌9～11h；反应结束将物料倾倒在盐水中，过滤，滤渣水洗干燥得到DKB-4。④将步骤③得到的DKB-4分散在装有乙醇的烧瓶中并将降温至-60±5℃，向烧瓶中通入氨气，然后向烧瓶内加入金属钠，得到的混合物料搅拌反应2h～4h，反应结束在室温蒸除氨气。将蒸发后得到的剩余物溶解在水中，冷却后滴加盐酸至溶液的pH＜7，向溶液中加入活性炭搅拌，然后过滤去除活性炭。向上述去除活性炭后得到的物料中加入氨水，加水稀释，稀释液过柱，液体吸附在HD-2弱酸性阳离子交换树脂中，用水和梯度氨水洗脱，收集含有DKB-5的流分，合并后活性炭脱色，浓缩至干后真空干燥得到的白色固体即为DKB-5。上述步骤①中反应物料于室温下搅拌反应2.5h～4h后，向其中加入三乙胺，然后加水稀释。上述步骤④中向烧瓶中通入氨气，烧瓶内液体增加的体积是未通氨气之前体积的2～2.5倍。本专利技术具有积极的效果：(1)本专利技术的地贝卡星的制备方法路线简单，简化了合成工艺；并且最终产率高，产率达到53.4％，得到的地贝卡星纯度高，纯度为98％。(2)本专利技术制备方法的步骤①使用的保护试剂二甲氧基苯基甲烷便宜易得，是市场上可获得的食品级试剂；并且二甲氧基苯基甲烷沸点高，在蒸馏去除甲醇时稳定留在反应混合物中。(3)本专利技术制备方法的步骤①使用弱碱性离子交换树脂柱吸附分离，与使用CG-50弱酸性离子交换树脂分离的方式相比消耗水少。具体实施方式(实施例1)本实施例的阿贝卡星中间体地贝卡星的制备方法包括以下步骤：①对卡那霉素B的4″，5″位的羟基成环保护，涉及的反应式如下。先将21.64g(114mmol，5.5eq)一水合对甲基苯磺酸在90℃的条件下真空脱水，脱水完毕冷却至室温待用。将脱水后的对甲基苯磺酸溶解在100mL的二甲基甲酰胺(以下简称DMF)中，继续向DMF中加入10g(20mmol)干燥的卡那霉素B(代号KB)和12.4mL(82mmol，4eq，eq＝equivalent即摩尔当量)PhCH(OMe)2。将得到的反应物料于室温下在设置双泵抽真空的旋转蒸发仪中搅拌2.5h～4h(本实施例中为3h)，蒸发剧烈的情况可关闭第二个真空泵。最本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿贝卡星中间体地贝卡星的制备方法，其特征在于包括以下步骤：①将对甲基苯磺酸、卡那霉素B和PhCH(OMe)

【技术特征摘要】
1.一种阿贝卡星中间体地贝卡星的制备方法，其特征在于包括以下步骤：①将对甲基苯磺酸、卡那霉素B和PhCH(OMe)2分散在二甲基甲酰胺中，得到的反应物料于室温下搅拌反应2.5h～4h，卡那霉素B反应生成DKB-1；反应后的物料用弱碱性离子交换树脂柱吸附分离；②将步骤①获得的DKB-1分散在吡啶中，得到的物料降温至-18℃～-22℃，向其中加入BnSO2Cl，在-18℃～-22℃搅拌30min～60min，然后升温至-8℃～-10℃并在该温度下搅拌4～6小时；再次将物料冷却至-18℃～-22℃，加入BnSO2Cl和DMAP后，升温至-8℃～-10℃搅拌反应4～6小时；反应结束蒸除吡啶，残留物加入氯仿和水组成的混合溶液中，振荡分层，有机相洗涤、蒸除溶剂、真空干燥得到DKB-2；③将步骤②得到的DKB-2、NaI和锌粉分散在DMF中得到反应物料，反应物料在90±5℃下搅拌反应90±10min，HPLC检测表明搅拌结束后物料中含有DKB-3，未检测到DKB-2；向上述反应后物料中加入乙酸和水，得...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢尔盖杜德金，
申请(专利权)人：常州方圆制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32