DL-丙交酯-ε-己内酯共聚物制造技术

本发明专利技术涉及特定的ＤＬ－丙交酯－ε－己内酯共聚物，以及这些聚合物在生物可降解的医用材料生产中的应用。根据本发明专利技术，提供了一种包含聚（ＤＬ－丙交酯－共聚－ε－己内酯）的聚合材料，所述共聚物通过共聚合ＤＬ－丙交酯和ε－己内酯来获得，并具有５１－７５摩尔％，更优选６２－６９摩尔％的丙交酯含量。本发明专利技术的材料具有优异的力学特性，并且可用来制备医用物品，特别是神经导引管。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及特定的DL-丙交酯-ε-己内酯共聚物，以及这些聚合物在生物可降解的医用材料(例如人造神经导引管(nerve guides))生产中的应用。
技术介绍
聚(L-丙交酯-共聚-ε-己内酯)及其作为医用材料的应用已经得到广泛研究。Grijpma等描述了使用L-丙交酯和ε-己内酯的半结晶共聚物(50/50)来桥接周围神经缺损(Polymer Bulletin 25(1991)327)。DenDunnen等(J.Mat.Sci.Mat.in Med.4(1993)521-525)，Aldini等(Biomaterials 17(1996)959-962)和Rodriquez等(Biomaterials 20(1999)1489-1500)报道了聚(L-丙交酯-共聚-ε-己内酯)是高度生物兼容性的，并且使用聚(L-丙交酯-共聚-ε-己内酯)神经导引管取得了良好的功能神经恢复效果。但是，有报道指出该聚合物的降解速率低(在两年后仍存在显著量的生物材料碎片)，这使其不适合用于临床生物可降解神经导引管(Den Dunnen et al.(Microsurgery，14(1993)508-515))。缓慢降解的生物材料碎片的长时间存在会对神经机能产生负面影响。为了增加降解速率并减少不易降解的生物碎片的形成，DenDunnen等决定使用聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己内酯)来代替聚(L-丙交酯-共聚-ε-己内酯)(J.Biomed.Mater.Res.29(1995)757-766和Microsurgery 17(1997)348-357)。在这些文献中，公开了基于具有50∶50的DL-丙交酯∶ε-己内酯比例的共聚物的神经导引管。尽管就降解速率而言，取得了显著的改进(Den Dunnen等报道该材料在12个月后被完全吸收(J.Biomed.Mater.Sci.36(1997)337-346))，但是也报道了所述材料存在的一些缺点，例如降解期间的膨胀(这可能阻碍神经的再生)和机械强度的较快降低(J.Biomed.Mater.Res.51(2000)575-585)。
技术实现思路
本专利技术的一个目标是提供一种改进的聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己内酯)，其可用于既要求柔韧性又要求机械强度的生物可降解医用材料。本专利技术人发现该目标可以通过提供具有特定的丙交酯含量的聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己内酯)共聚物来实现。因此，本专利技术的第一个方面涉及包含通过共聚合DL-丙交酯和ε-己内酯而获得的聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己内酯)的聚合材料，所述材料的丙交酯含量为51-75摩尔％，优选55-70摩尔％，最优选62-69摩尔％。与现有技术的聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己内酯)材料相比，本专利技术的材料表现出优异的力学特性，包括应力-应变特性、模量和拉伸强度，以及优异的膨胀特性。此外，本专利技术的材料是完全非晶的。这些性质使本专利技术的材料非常适合用作既要求柔韧性又要求机械强度的生物可降解医用材料，例如神经导引管、多孔支架、植入物、人造皮肤、人造血管、在外科手术期间和之后用于防止(组织)粘附的薄膜和片，而且还可以用于可植入或可注射的长期药物输运系统。丙交酯(由两个乳酸分子形成的环状酯)在共聚物中作为两个乳酸单元存在。在植入后的几个星期或几个月中，本专利技术的材料都可以兼具柔韧性和机械强度。举例来说，柔韧性对于处理和成形是重要的先决条件，而机械强度从保护方面来看是重要的。举例来说，支架应该提供足够的力学支撑，以使组织再生和成熟。根据本专利技术，共聚物中的丙交酯含量至少为51摩尔％。尽管丙交酯含量低于51％的共聚物是高度柔韧的，但是这些材料具有太低的模量和玻璃化转变温度(Tg)，以至于不能给予由它们组成的装置足够的机械强度。另外，这些材料的膨胀度对于大多数生物医学应用来说太高，除了可能用于手术单或伤口敷料外。举例来说，对于管状植入物或多孔支架，低模量和大量膨胀会导致更容易且不需要的压缩、变形或者总塌缩，并且可能因此导致对管内新形成组织保护不足。丙交酯含量高于75％的共聚物通常表现出不足的柔韧性，从而无法用于所需的医学应用。特别地，由丙交酯含量高于75％的共聚物制成的神经导引管因其太高的刚性，而难以使用8-0、9-0或10-0缝线将其缝合在神经残端(stumps)上。因此，本专利技术的共聚物具有51-75摩尔％，优选55-70摩尔％，并且最优选62-69摩尔％的丙交酯含量。举例来说，用于周围神经重构的65∶35(85/15L/D)丙交酯-ε-己内酯的神经导引管具有比使用相同单体，但在50∶50单体比例下生产的神经导引管更好的机械强度(即初始拉伸强度为40-50MPa vs 2.5MPa)。公知的共聚物(具有低丙交酯含量)具有相对低的玻璃化转变温度(-12℃vs根据本专利技术聚合物的14℃)。这种低的玻璃化转变温影响机械强度(容易压缩)和膨胀特性。此外，聚合条件影响聚合物的特性，这将在后面描述。具有所述优选丙交酯含量的神经导引管在神经生长期间将保持更好的力学特性。这些神经导引管的膨胀程度是非常低的，这就防止了压缩新形成神经组织的危险。另外，就与周围组织的作用和其响应而言，这些聚合物的柔韧性是有利的。本专利技术共聚物的力学特性和降解特性，特别是膨胀特性可以进一步通过选择共聚物中丙交酯的L-对映体与D-对映体的比例(L/D比例)来调节。具有优异力学特性(特别是膨胀特性)的优选共聚物是那些具有65/35至95/5，优选70/30至90/10，最优选约85/15的丙交酯L/D比的共聚物。这些优选共聚物的膨胀特性使它们特别适合用于神经导引管。L/D比大于95/5的共聚物会引起晶体材料的形成。相反，使用丙交酯D-对映体与L-对映体的比例在上述优选范围内的共聚物具有相似的优点。但是，出于实际原因，优选制备具有所述L/D比，而不是D/L比的聚合物，因为L-对映体的价格相对较低。特别地，在上述优选范围内，应力-应变特性得到很大改善，如图1所示，图1作为一个实例表示根据本专利技术分别在110℃、120℃和130℃的合成温度下制备的五根神经导引管的力学特性。为了比较，还给出了具有50∶50单体比例的共聚物神经导引管的应力-应变特性(曲线G)，与那些具有较高丙交酯含量的共聚物相比，所述共聚物表现出较差的力学特性。此外，L/D比对膨胀特性具有显著的影响，如图4所示。该图清楚地表明与L/D比等于1的共聚物神经导引管相比，在具有相同的丙交酯/己内酯比例但具有优选的L/D比的共聚物神经导引管中，膨胀减小。本专利技术的聚合材料可以通过传统的共聚合反应来生产，这将在下文中进一步阐述。合成条件之一是共聚合温度。发现在110℃下生产的共聚物比具有相似组成，但在120℃下生产的共聚物表现出稍微更好的初始机械强度。低于110℃的聚合温度将导致较低的转化率和相当长的聚合时间来获得高的转化率。另外，单体的均匀混合在低温下更难(丙交酯在约125℃下熔化)。尽管高转化率通常将给出较高纯度的共聚物，但是所需纯度还可以简单地通过使用有机溶剂萃出未反应单体的方法来获得。所制备的共聚物的组成可以使用共聚物的氘代氯仿溶液的300MHz1H-NMR来确定。注意，由于不完全转化的原因，用来合成共聚物的丙交酯和ε-己内酯单体的起始相对量可能本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含通过ＤＬ－丙交酯和ε－己内酯共聚合获得的聚（ＤＬ－丙交酯－共聚－ε－己内酯）的聚合材料，所述共聚物具有５１－７５摩尔％，优选５５－７０摩尔％，最优选６２－６９摩尔％的丙交酯含量。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：凯瑟琳娜埃弗蒂娜希斯英克，西奥多勒斯阿德里亚努斯科尔内留斯弗，汉斯维歇尔奎杰珀尔，罗布斯达姆，
申请(专利权)人：聚合物器官股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]