黑三棱内酯B衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种天然产物黑三棱内酯B衍生物及其制备方法和用于制备抗肿瘤药物的用途。其结构式如下：其中R为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-10芳基、吡啶基、CnH2nX、OR1或NR2R3，其中，n为1-6，X为乙烯基、乙炔基、C5-10芳基、含1-4个氮原子和1-5个碳原子的氮杂芳基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、N,N-双C1-4烷基氨基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、C1-4烷基氧羰基、氰基或硝基，R1为氢、C1-4烷基、苄基或甲氧基苄基，R2和R3分别为氢、C1-4烷基、苄基、甲氧基苄基或R2、R3与N原子共同形成4-7元环。本发明专利技术的黑三棱内酯B衍生物用于抗肿瘤药物，本发明专利技术化合物结构新颖，具备较好的成药性，具有较高的抑制肿瘤细胞生长活性，其制备方法简便，易于操作和放大。

【技术实现步骤摘要】
黑三棱内酯B衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于化学和药物专利技术
，具体地说涉及黑三棱内酯B衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
黑三棱系黑三棱科植物黑三棱SparganiumstoloniferumBuch-Ham的块茎，其去皮干燥块茎为中药三棱，味辛、苦，性平，具有祛瘀通经、破血消症、行气消积等功效。梁侨丽等在三棱中发现了一种新型的氧杂蒽类的黑三棱内酯B(SparstoloninB)，并且具有抗动脉粥样硬化的作用(中国专利，CN101899054A)，深入的分子生物学研究表明，黑三棱内酯B是TLR2和TLR4选择性的拮抗剂(QiaoliLiang等，Jounalofbiologicalchemistry,286(30),26470-26479)，具有很强的抗炎和免疫刺激抑制效果，可用于减轻缺血再灌注、肿瘤、慢性炎性肠道疾病、糖尿病、阿尔兹海默病、慢性阻塞性肺疾病、脓毒症、红斑狼疮、风湿性关节炎等炎症和自身免疫过强疾病(中国专利，CN102218058A)，有望发展成为一种针对炎症疾病的新型药物。黑三棱内酯B的天然含量低、提取分离困难，其来源受到很大的限制。先前我们专利技术了一种黑三棱内酯B的全合成方法(中国专利，CN103483348A)，解决了其来源问题。以此为基础，我们进一步以黑三棱内酯B为起始原料，合成了一系列黑三棱内酯B内酰胺衍生物新分子，活性测试表明，这类化合物比黑三棱内酯B具有更高的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术目的之一是提供一种黑三棱内酯B衍生物。本专利技术目的之一是提供一种黑三棱内酯B衍生物的制备方法。本专利技术目的之一是提供一种黑三棱内酯B衍生物的用途。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：本专利技术的黑三棱内酯B衍生物的结构如下所示：其中，R为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-10芳基、吡啶基、CnH2nX、OR1或NR2R3，其中，n为1-6，X为乙烯基、乙炔基、C5-10芳基、含1-4个氮原子和1-5个碳原子的氮杂芳基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、N,N-双C1-4烷基氨基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、C1-4烷基氧羰基、氰基或硝基，R1为氢、C1-4烷基、苄基或甲氧基苄基，R2和R3分别为氢、C1-4烷基、苄基、甲氧基苄基或R2、R3与N原子共同形成4-7元环。更进一步的是，上面所述的黑三棱内酯B衍生物，其特征在于n为1-3，X为乙烯基、苯基、吲哚基、羟基、叔丁氧基、氨基、N,N-二甲基氨基、吡咯啶基、羧基或酰胺基，R1为氢、甲基、异丙基、叔丁基、苄基，R2和R3分别为氢、甲基或R2、R3与N原子共同形成5或6元环。更进一步的是，上面所述的黑三棱内酯B衍生物，其特征在于R为氢、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、烯丙基、苄基、吲哚亚甲乙基、羟基、羟基乙基、叔丁氧基、氰基乙基、氨基、氨基丙基、N,N-双甲基氨基、吡咯啶基、哌啶基。本专利技术的黑三棱内酯B衍生物可通过简便方法制备，并且易于放大，其通用制备方法如下：即黑三棱内酯B和1～3当量的伯胺或其常见的盐反应制备得到。本专利技术中的黑三棱内酯B衍生物可用于制备抗肿瘤药物。例如，本专利技术中的化合物10，结构式如下：化合物10经抗肿瘤活性测试，其抗人肝癌细胞HepG2、BEL-7402、人宫颈癌细胞Hala的活性分别为IC50＝0.65μmol/L、4.55μmol/L、0.87μmol/L。本专利技术的优点：本专利技术化合物结构新颖，具有较高的抑制肿瘤细胞生长活性，且具备一定成药性，有发展成为新型药物的潜力，其制备方法简单，易于操作。下面结合实施例对本专利技术进行具体的描述。由技术常识可知，本专利技术可以通过其他的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，下列实施方案，就各方面而言，都只是举例说明，并不是仅有的。所有在本专利技术范围内或等同本专利技术的范围内的改变均被本专利技术包含。具体实施例黑三棱内酯B衍生物的制备实施例1：将黑三棱内酯B50mg加入到氨气的甲醇溶液中(自制，约10mol/L，2mL)，回流8h,减压蒸干溶剂，柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得化合物141mg，黄色固体，收率82％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),11.72(s,1H),9.37(s,1H),7.40(s,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(s,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H)；13CNMR(400MHz,DMSO)δ163.3,157.1,152.7,143.4,141.2,126.8,123.9,122.2,119.7,118.9,118.3,116.3,108.8,108.3,106.6；HRMS:C15H9O4N[M+Na]+的m/z理论值290.0424，实测值290.0431。实施例2：将黑三棱内酯B50mg加入到甲胺的乙醇溶液中(31-35％，2mL)，按照实施例1的方法，制得化合物245mg，黄色固体，收率86％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.29(s,1H),9.42(s,1H),7.74(s,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),3.52(s,3H)；13CNMR(400MHz,DMSO)δ171.5,159.6,147.7,145.6,143.7,135.7,128.4,125.1,121.2,119.2,119.4,117.0,113.8,108.6,105.6,36.9；HRMS:C16H11O4N[M+Na]+的m/z理论值304.0580，实测值304.0589。实施例3：将正丁胺(21mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，按照实施例1的方法，制得化合物347mg，淡黄色固体，收率78％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.36(s,1H),9.38(s,1H),7.78(s,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),3.97(t,J＝7.3Hz,2H),1.77–1.67(m,2H),1.35(dd,J＝14.7,7.7Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(400MHz,DMSO)δ170.1,158.9,150.6,144.2,140.1,127.8,126.4,123.3,119.8,118.0,117.5,117.0,111.5,110.3,106.2,45.4,30.2,20.7,14.2；HRMS:C19H17NO4[M+Na]+的m/z理论值346.1050，实测值346.1055。实施例4：将异丙胺(17mg)加入到黑三棱内酯B(50mg)的异丙醇溶液中，参照实施例1的方法，制得化合物445mg，淡黄色固体，收率78％。1HNMR(400MHz,DMSO)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类黑三棱内酯B衍生物，其结构式如下：其中R为氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C5‑10芳基、吡啶基、CnH2nX、OR1或NR2R3，其中，n为1‑6，X为乙烯基、乙炔基、C5‑10芳基、含1‑4个氮原子和1‑5个碳原子的氮杂芳基、羟基、C1‑4烷氧基、氨基、N,N‑双C1‑4烷基氨基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、C1‑4烷基氧羰基、氰基或硝基，R1为氢、C1‑4烷基、苄基或甲氧基苄基，R2和R3分别为氢、C1‑4烷基、苄基、甲氧基苄基或R2、R3与N原子共同形成4‑7元环。

【技术特征摘要】
1.一类黑三棱内酯B衍生物，其结构式如下：其中R为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-10芳基、吡啶基、CnH2nX、OR1或NR2R3，其中，n为1-6，X为乙烯基、乙炔基、C5-10芳基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、N,N-双C1-4烷基氨基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、C1-4烷基氧羰基、氰基或硝基，R1为氢、C1-4烷基、苄基或甲氧基苄基，R2和R3分别为氢、C1-4烷基、苄基、甲氧基苄基或R2、R3与N原子共同形成4-7元环。2.根据权利要求1所述的黑三棱内酯B衍生物，其特征在于n为1-3，X为乙烯基、苯基、羟基、叔丁氧基、氨基、N...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙健，王超，
申请(专利权)人：中国科学院成都生物研究所，
类型：发明
国别省市：四川;51