针对淀粉质-beta肽的抗体以及使用它的方法技术

本发明专利技术描述了单克隆抗体９ＴＬ和从９ＴＬ获得的、针对淀粉质ｂｅｔａ肽的抗体以及使用上述抗体诊断和治疗Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ症以及Ａβ肽相关的疾病的方法。还描述了使用具有受损效应器功能的、针对淀粉质ｂｅｔａ肽的抗体来治疗Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ症以及Ａβ肽相关的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请60/592,494(提交于2004年7月30口)、60/653,197(提交于2005年2月14日)以及60/676,093(提交于2005年4月29日)的优先权；所有上述文献通过引用整体并入本文。专利
本专利技术涉及淀粉质beta(amyloid-beta)肽的抗体。本专利技术还涉及这些抗体在治疗和/或预防疾病(例如Alzheimer’s症)的用途。 关于联邦政府资助的研究或开发的声明不适用
技术介绍
Alzheimer’s症(AD)是退化性脑紊乱，其特征在于进行性记忆力不足、意识错乱、逐步的生理恶化以及最终死亡。全世界大约有一千五百万人受到Alzheimer’s症的影响，并且该数字预期会随着寿命增加而惊人增长。历史上，该疾病特征在于主要在联合皮质、边缘系统和基底神经节中发现的神经炎性斑块。这些斑块的主要成分是淀粉质beta肽(Aβ)，其是beta淀粉质前体蛋白(βAPP或APP)的切割产物。APP是I型跨膜糖蛋白，其含有大的异位(ectopic)N末端结构域、跨膜结构域以及小的胞质C末端尾。对21号染色体上单一APP基因的转录本的其它切割导致产生氨基酸数量不同的异体(isoform)。 Aβ看起来在Alzheimer’s症的神经病理学中有着重要作用。该疾病为人熟悉的形式已与APP和早老蛋白(presenilin)基因中的突变联系起来人熟悉的形式已与APP和早老蛋白(presenilin)基因中的突变联系起来(Tanzi et al..1996，Neurobiol.Dis.3159-168；Hardy，1996，Ann.Med.28255-258)。这些基因中的疾病相关突变导致产生Aβ的42个氨基酸形式，这是在淀粉质斑块(amyloid plaque)中发现的主要的形式。此外，用人的Aβ来免疫过量表达疾病相关APP突变体形式的APP转基因小鼠，减少了斑块负荷以及相关的病理(schenk et al.，1999，Nature 400173-177；WO 99/27944)，周质施予针对Aβ的抗体还减少了脑中的斑块负荷(Bardet al.，2000，Nature Medicine 6(8)916-919；WO 2004/032868；WO00/72880)。 已经报道，小胶质细胞和/或巨噬细胞的Fc介导噬菌作用对于体内斑块清除过程来说是重要的。Bard et al.，Proc.Natl.Acdd.Sci.USA 100，2023-2028(2003)。但是，还已经报道，通过免疫疗法体内清除淀粉质β涉及非Fc介导的机制。Bacskai et al.，J.Neurosci._227873-7878(2002)；Das et al.，JNeurosci.238532-8538(2003)。 因此，抗体疗法对于治疗和预防Alzheimer’s症提供了有前途的手段。但是，因为一小组病人的脑膜炎，用包括Aβ1-42的疫苗进行的人类临床试验推迟了。Orgogozo et al.，Neruology617-8(2003)；Ferrer et al.，BrainPathol. 1411-20(2004)。已经报道，用N末端特异性抗Aβ抗体进行被动免疫导致主要弥散的淀粉质显著减少，但在下述转基因小鼠中会诱导脑部微量出血频率的增加，所述小鼠展示出年龄相关的淀粉质斑块发展以及神经退化和脑部淀粉质血管病(CAA)，这类似于在人类AD脑中所观察到的。Pfeifer et al.，Science 2981379(2002)。已有暗示，用针对beta淀粉质的抗体进行被动免疫导致的APP转基因小鼠中脑部淀粉质血管病(CAA)相关的微量出血的恶化依赖于抗体对淀粉质beta肽沉积形式的识别。Racke et al.，J.Neurosci.25629-636(2005)。已提出，用针对淀粉质沉积物肽组分的抗体进行被动免疫(所述抗体缺少Fc区域)来降低炎症风险。WO 03/086310。人们仍需要具有改进的疗效和安全性质且适用于人类患者的、针对Aβ的抗体和其它免疫治疗试剂。 本申请中提到了多份公开文献(包括专利和专利申请)。这些公开文献的公开内容通过引用整体并入本文。
技术实现思路
部分I 本专利技术提供了治疗下述疾病的方法，所述疾病特征是蛋白在个体(subject)脑中的异常沉积。所述方法包括向所述个体施予有效量的药物组合物，所述组合物包含特异结合所述蛋白或蛋白沉积物的抗体，或编码所述抗体的多核苷酸，其中所述抗体具有受损的效应器功能(effectorfunction)。 本专利技术还提供了用于治疗和预防个体中Aβ淀粉质沉积物(例如，脑组织和脑部血管系统)相关的疾病的方法，所述疾病例如Alzheimer′s症、Down′s综合征、多发梗塞性痴呆、轻度认知障碍以及脑部淀粉质血管病。所述方法包括向所述个体施予有效量的药物组合物，所述组合物包含特异结合beta淀粉质肽或beta淀粉质肽聚集形式的抗体，或编码所述抗体的多核苷酸，其中，所述抗体具有受损的效应器功能。 本专利技术还提供了延缓个体中与下述疾病相关症状发展的方法，所述疾病与Aβ淀粉质沉积物相关，例如Alzheimer’s症，所述方法包括向所述个体施予有效剂量的药物组合物，所述组合物包含特异结合beta淀粉质肽或beta淀粉质肽聚集形式的抗体，或编码所述抗体的多核苷酸，其中，所述抗体具有受损的效应器功能。 本专利技术还提供了遏制个体中淀粉质斑块形成和/或淀粉质积累的方法，所述方法包括向所述个体施予有效剂量的药物组合物，所述组合物包含特异结合beta淀粉质肽或beta淀粉质肽聚集形式的抗体，或编码所述抗体的多核苷酸，其中，所述抗体具有受损的效应器功能。在一些实施方式中，淀粉质斑块在个体的脑(脑组织)中。在一些实施方式中，淀粉质斑块在脑部血管系统中。在一些实施方式中，淀粉质积累在循环系统中。 本专利技术还提供了减少个体中淀粉质斑块和/或淀粉质积累的方法，所述方法包括向所述个体施予有效剂量的药物组合物，所述组合物包含特异结合beta淀粉质肽或beta淀粉质肽聚集形式的抗体，或编码所述抗体的多核苷酸，其中，所述抗体具有受损的效应器功能。在一些实施方式中，淀粉质斑块在个体的脑(脑组织)中。在一些实施方式中，淀粉质斑块在脑部血管系统中。在一些实施方式中，淀粉质积累在循环系统中。 本专利技术还提供了去除或清除个体中淀粉质斑块和/或淀粉质积累的方法，所述方法包括向所述个体施予有效剂量的药物组合物，所述组合物包含特异结合beta淀粉质肽或beta淀粉质肽聚集形式的抗体，或编码所述抗体的多核苷酸，其中，所述抗体具有受损的效应器功能。在一些实施方式中，淀粉质斑块在个体的脑(脑组织)中。在一些实施方式中，淀粉质斑块在脑部血管系统中。在一些实施方式中，淀粉质积累在循环系统中。 本专利技术还提供了抑制Aβ肽在组织中积累的方法，所述方法包括将所述组织与特异结合beta淀粉质肽或beta淀粉质肽聚集形式的抗体相接触，其中，所述抗体具有受损的效应器功能。 本专利技术还提供了减少个体中Aβ肽(例如可溶、寡聚以及沉积形式)的方法，所述方法包括向所述个体施予有效量的药物组合物，所述组合物包含特异结本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗下述疾病的方法，所述疾病特征是β－淀粉质在个体中的异常沉积，所述方法包括向所述个体施予有效量的下述抗体，所述抗体能特异结合β－淀粉质肽或β－淀粉质肽的聚集形式，其中所述抗体包含具有受损的效应器功能的Ｆｃ区域。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安侬露森达尔，尧姆庞斯，伟彦胡，简马耳库斯格瑞姆，
申请(专利权)人：礼纳特神经系统科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]