抗N3pGlu淀粉样蛋白BETA肽抗体及其用途制造技术

本发明专利技术提供抗N3pGluAβ抗体或其抗原-结合片段。另外，本发明专利技术提供抗N3pGluAβ抗体或其抗原-结合片段在阿尔茨海默病的治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗N3pGlu淀粉样蛋白BETA肽抗体及其用途本专利技术涉及能选择性结合N3pGlu淀粉样蛋白Beta肽的抗体以及它们在淀粉样蛋白Beta (A^ ,也称为Abeta)肽相关疾病的治疗中的用途。循环形式的AP肽是由前体蛋白即淀粉样蛋白前体蛋白(APP)裂解而产生的38-43个氨基酸(大部分为38、40或42个氨基酸)组成。A P从可溶性形式向具有高P -片层含量的不溶性形式的转化以及这些不溶性形式作为神经炎性斑块和脑血管斑块在脑部沉积，已证明与各种疾病和病况相关，包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease) (AD)、唐氏综合症(Down’s Syndrome)和脑淀粉样蛋白血管病(CAA)。斑块中存在的沉积物主要由AP肽的不均匀混合物组成。N3pGlu AP，也称为N3pE或APp3_42，是仅见于斑块的A3肽截短形式。N3pGlu 缺乏N-端的头2个氨基酸残基并具有源自第3个氨基酸位置的谷氨酸的焦谷氨酸。尽管N3pGlu 肽是脑中沉积的AP的少量成分,但研究已经证明N3pGlu 肽具有侵袭性聚集(aggressiveaggregation)性质并在沉积级联早期积累。尽管先前已经描述了靶向N3pGlu A3肽的多克隆抗体和单克隆抗体(US7，122，374和冊2010/009987)，但仍然需要高亲和力抗吧 6111 单克隆抗体，以在体内结合靶标(即斑块结合)并随之降低斑块水平。另外，假如氨基-端和羧基-端的抗A3抗体导致脑淀粉样蛋白血管病(CAA)相关的微出血增加，就需要不会导致微出血增加的抗N3pGlu 抗体，即使慢性治疗导致沉积斑块明显减少。本专利技术范围之内的抗体是具有多种所需性质的治疗上有用的N3pGlu 肽拮抗齐U。本专利技术的抗体以高亲和力结 合人N3pGlu 肽并表现出剂量依赖性体内斑块减少，而不增加脑淀粉样蛋白血管病(CAA)相关的微出血。本专利技术提供人工程化抗N3pGlu 抗体或其抗原-结合片段，其25°C时对于人N3pGlu 肽的Kd小于I X 10_9 M0在一个优选的实施方案中，本专利技术提供人工程化抗N3pGlu 抗体或其抗原-结合片段，其25°C时对于人N3pGlu 肽的Kd小于9 x 10,M。在另一个优选的实施方案中，本专利技术提供人工程化抗N3pGlu 抗体或其抗原-结合片段，其25°C时对于人N3pGlu 肽的Kd小于7 x 10, M。在另一个优选的实施方案中，本专利技术提供人工程化抗N3pGlu 抗体或其抗原-结合片段，其25°C时对于人N3pGlu肽的Kd介于9 X 10, M和I X 10, M之间。在另一个优选的实施方案中，本专利技术提供抗N3pGlu 抗体或其抗原-结合片段，其25°C时对于人N3pGlu 肽的Kd介于9 x 10,M 和 I X 1(T10 M 之间。本专利技术还提供人工程化抗N3pGlu 抗体或其抗原-结合片段，其25°C时对于人N3pGlu 肽的Kd小于I X I(T9 M，或小于9 x 1(T10 M，或小于7 x 1(T10 M，或介于9 x10,M和I x 10, M之间，并能在体内减少斑块。在再一个优选的实施方案中，本专利技术提供人工程化抗N3pGlu 抗体或其抗原-结合片段，其25°C时对于人N3pGlu 肽的Kd小于 I X 10_9 M，或小于 9 X 10_1Q M，或小于 7 X 10_1Q M，或介于 9 x 10_1Q M 和 I x 10_1Q M之间，并能在体内减少斑块，而不增加CAA相关的微出血。本专利技术也提供人工程化抗N3pGlu A ^抗体或其抗原-结合片段，其包含LCVR和hcvr，其中 LCDRi 是 Ksx1X2SllysrX3Ktyln (seq id no 51)，lcdr2 是 avsklx4s (seq idNO: 52)，LCDR3 是 VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDRl 是 GYX5FTX6YnN (SEQ ID NO: 53)，HCDR2 是 WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，HCDR3 是 EGX7TVY (SEQ ID NO: 54)，其中 X1是S或T，X2是Q或R，X3是G或S，X4是D或G，X5是D或T，X6是R或D，X7是1、T、E或V。本专利技术提供人工程化抗N3pGlu 抗体或其抗原-结合片段，其包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含IXDRl、IXDR2、IXDR3多肽，HCVR包含HCDR1、HCDR2、HCDR3 多肽，其选自a)LCDRl 是 KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2 是 AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3 是 VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDRl 是 GYDFTRYYIN (SEQ ID NO: 6)，HCDR2 是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，HCDR3 是EGITVY (SEQ ID NO: 9)；b)LCDRl 是 KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2 是 AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3 是 VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDRl 是 GYTFTRYYIN (SEQ ID NO: 7)，HCDR2 是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，HCDR3 是EGITVY (SEQ ID NO: 10)；c)LCDRl 是 KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2 是 AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3 是 VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDRl 是 GYTFTDYYIN (SEQ ID NO: 40)，HCDR2 是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，HCDR3 是EGETVY (SEQ ID NO: 41)；d)LCDRl 是KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2 是AVSKLGS (SEQ ID NO: 35)，LCDR3 是 VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDRl 是 GYTFTRYYIN (SEQ ID NO: 7)，HCDR2 是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，HCDR3 是 EGITVY (SEQ ID NO: 10);和e)LCDRl 是KSTRSLLYSRSKTYLN (SEQ ID NO: 45)，LCDR2 是AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3 是 VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDRl 是 GYTFTDYYIN (SEQ ID NO: 40)，HCDR2 是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，HCDR3 是 EGVTVY (SEQ ID NO: 46)。在一个实施方案中，本专利技术提供人工程化抗N3pGlu AP抗体或其抗原-结合片段，其包含 LC本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.12 US 61/373,0261.人工程化抗N3pGlu单克隆抗体或其抗原-结合片段，其包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含IXDR1、IXDR2和IXDR3多肽，HCVR包含HCDRl、HCDR2和HCDR3多肽，其选自a)LCDRl 是KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2 是 AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3 是 VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDRl 是 GYDFTRYYIN (SEQ ID NO: 6)，HCDR2 是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，和 HCDR3 是 EGITVY (SEQ ID NO: 9)；b)LCDRl 是 KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2 是 AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3 是 VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDRl 是 GYTFTRYYIN (SEQ ID NO: 7)，HCDR2 是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，和 HCDR3 是 EGITVY (SEQ ID NO: 10)；c)LCDRl 是 KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2 是 AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3 是 VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDRl 是 GYTFTDYYIN (SEQ ID NO: 40)，HCDR2 是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，和 HCDR3 是 EGETVY (SEQ ID NO: 41)；d)LCDRl 是KSSQSLLYSRGKTYLN (SEQ ID NO: 3)，LCDR2 是AVSKLGS (SEQ ID NO: 35),LCDR3 是 VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDRl 是 GYTFTRYYIN (SEQ ID NO: 7)，HCDR2 是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，和 HCDR3 是 EGITVY (SEQ ID NO: 10);和e)LCDRl 是KSTRSLLYSRSKTYLN (SEQ ID NO: 45)，LCDR2 是AVSKLDS (SEQ ID NO: 4)，LCDR3 是 VQGTHYPFT (SEQ ID NO: 5)，HCDRl 是 GYTFTDYYIN (SEQ ID NO: 40)，HCDR2 是WINPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 8)，和 HCDR3 是 EGVTVY (SEQ ID NO: 46)。2.权利要求1的人工程化抗N3pGlu单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR...

【专利技术属性】
技术研发人员：J卢，Y唐，RB德马托斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：
国别省市：