抗β-淀粉样肽抗体及其使用方法技术

本发明专利技术描述抗β－淀粉样肽的Ｃ端侧的抗体以及使用这些抗体诊断和治疗阿尔茨海默氏病和Ａβ肽相关疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗P -淀粉样肽抗体。本专利技术还涉及此类抗体在治疗 和/或预防疾病，例如阿尔茨海默氏病中的用途。关于联邦政府资助的研究或开发的声明不适用。
技术介绍
阿尔茨海默氏病(AD)是退行性脑病变，其临床特征在于进行性 的记忆缺损、混乱、逐渐身体恶化，以及最终死亡。全球大约一千五 百万人患有阿尔茨海默氏病，预期该数目将随着人类寿命的延长而急 剧地增加。組织学上，该疾病的特征在于主要出现在联络皮层、边缘 系统和基底神经节中的神经炎性斑块(neuritic plaque)。这些斑块 的主要成分是P-淀粉样肽(AP)，该肽是P淀粉样前体蛋白(PAPP 或APP)的切割产物。APP是I型跨膜糖蛋白，含有一个大的异位N 端域、 一个跨膜域和一个小的胞质C端尾。染色体21上的APP单基因的转录物的可变拼接导致具有不同氨基酸数目的几种同种型。Ap似乎在阿尔茨海默氏病的神经病理学上具有主要作用。该疾 病的家族形式已经与APP及早老素(presenilin)基因中的突变联系 起来(Tanzi等，1996， Neurobiol. Dis. 3: 159-168; Hardy， 1996，Ann. Med. 28: 255-258)。这些基因中的疾病相关突变导致A p的 42氨基酸形式一一淀粉样蛋白斑中发现的主要形式一一的产生增 加。而且，用人AP免疫过表达APP的疾病相关突变形式的转基因小 鼠，减轻了斑块负担及相关病理(Schenk等，1999， Nature, 400: 173-177; WO 99/27944)，并且外周施用抗A P抗体也降低脑中的斑 块负担(Bard等，2000， Nature Medicine 6(8): 916-919; WO 2004/032868; WO 00/72880)。已经有报道，Fc介导的小胶质细胞和/或巨噬细胞的吞噬作用对 于体内斑块的清除过程是重要的。Bard等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 2023-2028 (2003)。然而，也有报道，在通过免疫疗法体 内清除P淀粉样肽中涉及非Fc介导的机制。Bacskai等，J. Neurosci. 22: 7873—7878 (2002); Das等，J. Neurosci. 23: 8532-8538 (2003)。因此，抗体疗法提供了一种有希望的治疗和预防阿尔茨海默氏 病的方法。然而，使用包括A P 1-42的疫苗进行的人类临床试验由 于一些患者中的脑膜脑炎而被暂停。Orgogozo等，Neruology": 7-8 (2003); Ferrer等Brain Pathol. 14: 11-20 (2004)。已经报道， 在表现出与人AD脑中观察到的相似的年龄相关性淀粉样蛋白斑发生 以及神经变性和脑淀粉样血管病(CAA)的转基因小鼠中，使用N端特 异的抗A p抗体实施被动免疫，导致大部分弥散的淀粉样蛋白的显著 减少，但诱导脑孩i出血频率增加。Pfeifer等，Science 298: 1379 (2002)。已经提示，在APP转基因小鼠中，由抗P淀粉样肽抗体的 被动免疫引起的脑淀粉样血管病(CAA)相关性微出血的加剧，依赖于 抗体对P淀粉样肽的沉积形式的识别。Racke等，J. Neurosci. 25: 629-636 (2005)。为了减少发生炎症的风险，已经提议用缺乏Fc区 的抗淀粉样蛋白沉积物的肽成分的抗体被动免疫。WO 03/086310。 仍然需要具有改善的效果和安全谱并且适用于人类患者的、针对A P 的抗体和其它免疫治疗剂。在本申请中引用了各种出版物(包括专利和专利申请)。这些出版物的公开内容特此完整地并入作为参考。专利技术概述在此公开的本专利技术涉及与AP肽C端结合的抗体和多肽。一方面，本专利技术提供与APh。、A^—42和APH3结合的抗体或多肽，其中所述抗体或多肽以比其结合A p卜42和A & w的亲和力更高的亲和力与A P h。結合，而且其中所述抗体或多肽与APh。上包括第25-34和40位 氨基酸的表位结合。 一些实施方案中，抗体与Ap卜4。结合的亲和力是 其与AP^和/或APw3结合的亲和力的至少大约40倍。 一些实施方 案中，所述抗体不是抗体2294。另一方面，本专利技术提供抗体6G (可以与术语"6G"互换)。6G 的重链和轻链可变区的氨基酸序列显示在附图说明图1中。抗体6G的互补决 定区(CDR)部分(包括Chothia和Kabat CDR)也显示在图1中。另一方面，本专利技术还提供具有表3所示氨基酸序列的6G的抗体 变体。另一方面，本专利技术提供包含抗体6G或表3所示的其变体的片段 或区域的抗体。 一个实施方案中，所述片段是抗体6G的轻链。另一 实施方案中，所述片段是抗体6G的重链。再一实施方案中，所述片 段包含来自抗体6G轻链和/或重链的一个或多个可变区。再一实施方 案中，所述片段包含来自图1所示轻链和/或重链的一个或多个可变 区。再一实施方案中，所述片段包含来自抗体6G轻链和/或重链的一 个或多个CDR。另一方面，本专利技术提供包含以下项目中的任意一个或多个的多 肽(其可以是或者可以不是抗体)a)抗体6G或其显示在表3中的 变体的一个或多个CDR; b)来自抗体6G或其显示在表3中的变体的 重链的CDR H3; c)来自抗体6G或其显示在表3中的变体的轻链的 CDRL3;d)来自抗体6G或其显示在表3中的变体的轻链的3个CDR; e)来自抗体6G或其显示在表3中的变体的重链的3个CDR; f)来 自抗体6G或其显示在表3中的变体的轻链的3个CDR以及来自抗体6G或其显示在表3中的变体的重链的3个CDR。本专利技术还提供包含 以下项目中的任意一个或多个的多肽(其可以是或者可以不是抗体) a)衍生自抗体6G或其显示在表3中的变体的一个或多个(一个、两 个、三个、四个、五个或六个)CDR; b)衍生自抗体6G重链CDR H3 的CDR;和/或c)衍生自抗体6G轻链CDRL3的CDR。 一些实施方案 中，所述CDR是图1中所示的CDR。 一些实施方案中，所述衍生自抗 体6G或其显示在表3中的变体的一个或多个CDR与6G或其变体的 至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个 CDR有至少大约85。/。、至少大约86%、至少大约87%、至少大约88 %、至少大约89%、至少大约90%、至少大约91%、至少大约92 %、至少大约93%、至少大约94%、至少大约95%、至少大约96 %、至少大约97%、至少大约98%或至少大约99%的同一性。一些实施方案中，所述CDR是Kabat CDR。 一个实施方案中，所 述CDR是Chothia CDR。其它实施方案中，所述CDR是Kabat及ChothU CDR的组合(也称作"组合CDR"或"扩展CDR")。换言之，对于包 含一个以上CDR的任何给定的实施方案，这些CDR可以是选自Kabat、 Chothia和/或组合CDR的任何CDR。一些实施方案中，本专利技术抗体是人抗体。其它实施方案中，本 专利技术抗体是人源化抗体。 一些实施方案中，抗体是单克隆的。 一些实 施方案中，抗体(或多肽)是分离的。 一些实施方案中，抗体(或多肽) 是实本文档来自技高网...

【技术保护点】
能够特异地与Ａβ肽结合的单克隆抗体，其中所述抗体可以结合Ａβ↓［１－４０］上包括氨基酸２５－３４和４０的表位，其中所述抗体结合Ａβ↓［１－４０］的亲和力比其结合Ａβ↓［１－４２］及Ａβ↓［１－４３］的高，并且其中所述抗体不是抗体２２９４。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A罗森塔尔，J彭斯，何维贤，
申请(专利权)人：瑞纳神经科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]