通过给予神经生长因子拮抗剂及其组合物来治疗骨关节炎疼痛的方法技术

本发明专利技术涉及通过给予神经生长因子拮抗剂及其组合物来治疗骨关节炎疼痛的方法。本发明专利技术涉及抗-NGF抗体(如抗-NGF拮抗剂抗体)及编码该抗体的多核苷酸。本发明专利技术进一步涉及这类抗体及/或多核苷酸于治疗及/或预防疼痛，包括手术后疼痛、风湿性关节炎疼痛和骨关节炎疼痛的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗-NGF抗体(如抗-NGF拮抗剂抗体)。本专利技术进一步涉及使用拮抗剂(如抗体)用于治疗及/或预防疼痛，包括手术后疼痛、风湿性关节炎疼痛和骨关节炎疼痛的用途。
技术介绍
神经生长因子(NGF)是第一个确认的神经营养素(neurotrophin),并已经完全定出其在周围和中枢神经的发育和存活中的作用。已经显示NGF是在周围交感神经和胚胎感觉神经元与基底前脑胆碱能神经元发育上关键性的存活和维持因子。Smeyne等人，Nature368 =246-249(1994)和 Crowley 等人，Cell 76:1001_1011 (1994)。NGF上调(up-regulate)神经肽在感觉神经元中的表达(Lindsay和Harmer, Nature 337:362_364 (1989)),并经由两个不同的膜-结合受体，TrkA酪氨酸激酶受体和P75共同神经营养素受体(有时分别称为高亲和性和低亲和性NGF受 体)调节其活性。p75受体在结构上与肿瘤坏死因子受体家族的其他成员有关(Chao等人，Science 232:518-521 (1986))。关于NGF的综述，参见 Huang 等人，Annu.Rev.Neurosc1.24:677_736 (2001) ；Bibel 等人，Genes Dev.14:2919-2937 (2000)。已经定出NGF的结晶结构和与trkA受体形成的复合物中的NGF的结晶结构。参见 Nature 254:411(1991) ；Mature 401:184-188(1996)。除了其在神经系统上的作用之外，NGF已经逐渐涉及神经系统以外的过程。例如，已经显示NGF促进了血管通透性(Otten等人，Eur J Pharmacol.106:199-201 (1984))，提高 T-和 B-细胞免疫反应(Otten 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 86:10059-10063 (1989))，诱导淋巴细胞分化和肥大细胞增殖，并引起从肥大细胞中释放出可溶性生物信号(Matsuda 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 85:6508-6512(1988) ；Pearce等人，J.Physiol.372:379-393 (1986) ;Bischoff 等人，Blood 79:2662-2669(1992);Horigome 等人，J.Biol.Chem.268: 14881-14887 (1993))。虽然已经显示外源添加 NGF，能够拥有全部的这些作用，但重要的是注意到在活体内在任何的这些过程中，仅罕有地显示内源的NGF是重要的(Torcia等人，Cel1.85(3):345_56 (1996))。因此，即使有也不清楚是何种因素可能抑制了内源NGF的生物活性。NGF由许多细胞类型产生，包括肥大细胞(Leon等人，Proc.Natl.Acad Sc1.USA 91:3739-3743 (1994))、B-淋巴细胞(Torcia 等人，Cell 85:345_356 (1996))、角化细胞(Di Marco 等人，J.Biol.Chem.268:22838_22846))、平滑肌细胞(Ueyama 等人，J.Hypertens.11: 1061-1065 (1993))、纤维母细胞(Lindholm 等人，Eur.J.Neurosc1.2:795-801 (1990))、支气管上皮细胞(Kassel 等人，Clin.Exp.Allergy 31:1432-40 (2001))、肾小球系膜细胞(Steiner等人，Am.J.Physiol.261:F792_798 (1991))和骨骼肌肌管(Schwartz 等人，J Photochem.Photobiol.B66:195-200 (2002))。已经在神经系统以外的各种细胞类型上找到NGF受体。例如，已经在人类单核细胞、T-和B-淋巴细胞及肥大细胞上找到TrkA。已经在人类患者和数种动物模式中观察到在增加NGF含量与炎症状况之间的关联。这些包括全身性红斑性狼疮(Bracc1-Laudiero等人，Neuroreport 4:563-565(1993))> 多发性硬化症(Bracc1-Laudiero 等人，Neurosc1.Lett.147:9-12 (1992))、牛皮癖(Raychaudhuri 等人，Acta Derm.1 ' enereol.78:84_86 (1998))、关节炎(Falcim 等人，Ann.Rheum.Dis.55:745_748 (1996))、间质性膀胱炎(Okragly等人，J.Urology 161:438-441 (1999))和哮喘(Braun 等人，Eur.J Immunol.28:3240-3251(1998))。同样地，在周围组织中升闻NGF含量与痛觉过敏和炎症反应有关，并已经在许多形式的关节炎中观察到。受风湿性关节炎侵袭的患者的滑膜，表达高量的NGF，而已经报告了在未发炎的滑膜中不可检测到NGF(Aloe等人，Arch.Rheum.35:351_355 (1992))。在以实验方式诱发风湿性关节炎的大鼠中，也看到类似的结果(Aloe等人，Clin.Exp.Rheumatol.10:203_204(1992))。已经在转基因关节炎老鼠中，报告了 NGF的含量升高，连同肥大细胞的数目增加(Aloe 等人，Int.J.Tissue Reactions-Exp.Clin.Aspects 15:139-143(1993))。PCT公开第WO 02/096458号公开了使用具有某些特性的抗-NGF抗体，治疗各种NGF相关病症，如炎症状况(例如风湿性关节炎)。已经报告了将经过纯化的抗-NGF抗体注射到带有人类肿瘤坏死因子-α (TNF-α)基因的关节炎转基因老鼠内，导致肥大细胞数目减少，并减少了在关节炎老鼠的滑膜中组织胺和物质P的含量(Aloe等人，Rheumatol.1nt.14:249_252 (1995))。已经显示外源给予NGF抗体，降低了发生在关节炎老鼠中的提高的 TNF-α 含量(Manni 等人，Rheumatol.1nt.18:97_102 (1998))。再者，已经在人类骨关节炎`软骨细胞中观察到NGF和高亲和性NGF受体(TrkA)的增加表达(Iannone 等人，Rheumatology 41:1413-1418 (2002))。已经报告了啮齿类抗-NGF拮抗剂抗体。参见，例如Hongo等人，Hybridoma(2000) 19(3):215-227 ；Ruberti 等人(1993)Cell.Molec.Neurobiol.13(5):559-568。然而，当为了治疗而将啮齿类抗体使用在人类上时，在大量接受治疗的个体中发展出人类抗-老鼠抗体反应。此外，已经发现老鼠抗体的效应物功能，在人类关系中是较低效力的。因此，人们非常需要一种抗-NGF拮抗剂抗体，包括人类化的抗-NGF拮抗剂抗体。在本文中公开的所有参考文献、出版物和专利申请，全部以引用的方式并入本文中。
技术实现思路
在本文中公开的本专利技术涉及对抗神经生长因子的抗体。另本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在个体中治疗骨关节炎疼痛的方法，包括给予该个体有效量的NGF拮抗剂。

【技术特征摘要】
2005.04.11 US 11/104,2481.一种用于在个体中治疗骨关节炎疼痛的方法，包括给予该个体有效量的NGF拮抗剂。2.如权利要求1的方法，其中所述个体是人。3.如权利要求1的方法，其中该NGF拮抗剂是抗-NGF拮抗剂抗体。4.如权利要求3的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体的给药频率介于每星期一次到每12个星期一次。5.如权利要求3的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体的给药频率为每个月I次、每两个月I次、每三个月I次、每四个月I次、每五个月I次或每六个月I次。6.如权利要求3的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体以每三个月I次给予个体。7.如权利要求3的方法，其中在给予单一剂量的抗-NGF拮抗剂抗体后，该疼痛的减轻持续至少大约7天的期间。8.如权利要求3的方法，其中在给予单一剂量的抗-NGF拮抗剂抗体后，该疼痛的减轻持续至少大约14天的期间。9.如权利要求3的方法，其中在给予单一剂量的抗-NGF拮抗剂抗体后，该疼痛的减轻持续至少大约4周的期间。10.如权利要求3的方法，其中在给予单一剂量的抗-NGF拮抗剂抗体后，该疼痛的减轻持续至少大约12周的期间。11.如权利要求3的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体以从大约3微克/千克至大约I毫克/千克范围内的剂量使用。12.如权利要求11的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体以大约100微克/千克的剂量使用。13.如权利要求11的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体以大约300微克/千克的剂量使用。14.如权利要求3的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体以静脉内给药。15.如权利要求3的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体以皮下给药。16.如权利要求3的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体是单克隆抗体。17.如权利要求3的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体是人类化抗体。18.如权利要求3 的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体与人类NGF结合。19.如权利要求18的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体还与啮齿类NGF结合。20.如权利要求3的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体: (a)以低于大约2nM的Kd与NGF结合； (b)以大约IOOpM或更低的IC50抑制老鼠E13.5三叉神经元的人类NGF-依赖性存活，其中该IC50是在大约15pM人类NGF的存在下测量到的；以及 (c)以大约IOpM或更低的IC50抑制老鼠E13.5三叉神经元的人类NGF-依赖性存活，其中该IC50是在大约1.5pM的NGF的存在下测量到的。21.如权利要求3的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体包括重链可变区，其包括: (a)显示在SEQID NO:3中的CDRl区； (b)显示在SEQID NO:4中的CDR2区；以及 (c)显示在SEQID NO:5中的CDR3区。22.如权利要求3的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体包括轻链可变区，其包括: (a)显示在SEQID NO:6中的CDRl区； (b)显示在SEQID NO:7中的CDR2区；以及 (c)显示在SEQID NO:8中的CDR3区。23.如权利要求22的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体还包括重链可变区，其包括: (a)显示在SEQID NO:3中的CDRl区； (b)显示在SEQID NO:4中的CDR2区；以及 (c)显示在SEQID NO:5中的CDR3区。24.如权利要求23的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体是包括显示在SEQID NO:1和2中的氨基酸序列的抗体。25.如权利要求24的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体是包括显示在SEQID NO:16和17中的氨基酸序列的抗体。26.一种用于改善患有骨关节炎的个体的物理功能的方法，包括给予该个体有效量的NGF拮抗剂。27.如权利要求26的方法，其中所述个体是人。28.如权利要求26的方法，其中该NGF拮抗剂是抗-NGF拮抗剂抗体。29.如权利要求28的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体的给药频率介于每星期一次到每12个星期一次。30.如权利要求28的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体的给药频率为每个月I次、每两个月I次、每三个月I次、每四个月I次、每五个月I次或每六个月I次。31.如权利要求28的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体以每三个月I次给予个体。32.如权利要求28的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体以从大约3微克/千克至大约I毫克/千克范围内的剂量使用。33.如权利要求32的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体以大约100微克/千克的剂量使用。34.如权利要求32的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体以大约300微克/千克的剂量使用。35.如权利要求28的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体以静脉内给药。36.如权利要求28的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体以皮下给药。37.如权利要求28的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体是单克隆抗体。38.如权利要求28的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体是人类化抗体。39.如权利要求28的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体与人类NGF结合。40.如权利要求39的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体还与啮齿类NGF结合。41.如权利要求28的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体: (a)以低于大约2nM的Kd与NGF结合； (b)以大约IOOpM或更低的IC50抑制老鼠E13.5三叉神经元的人类NGF-依赖性存活，其中该IC50是在大约15pM人类NGF的存在下测量到的；以及 (c)以大约IOpM或更低的IC50抑制老鼠E13.5三叉神经元的人类NGF-依赖性存活，其中该IC50是在大约1.5pM的NGF的存在下测量到的。42.如权利要求28的方法，其中该抗-NGF拮抗剂抗体包括重链可变区，其包括: (a)显示在SEQID NO:3中的CDRl区； (b)显示在SEQID NO:4中的CDR2区；以及 (c)显示在SEQID NO:5中的CDR3区...

【专利技术属性】
技术研发人员：安侬·露森达尔，大卫·L·谢尔顿，帕特里夏·安·沃尔卡，
申请(专利权)人：礼纳特神经系统科学公司，
类型：发明
国别省市：