一种特异地结合人神经生长因子（ＮＧＦ）的人抗体或抗原结合片段，其ＫＤ为５ｐＭ或更低，且不与神经营养素－３（ＮＴ－３）发生交叉反应，该抗体或片段与人ＮＧＦ结合的ＫＤ值比与大鼠和小鼠ＮＧＦ结合的ＫＤ值高大约２倍到大约１０倍。该抗体在治疗疼痛方面很有用，包括炎症性疼痛、手术后刀口疼痛、神经性疼痛、骨折疼痛、骨质疏松骨折疼痛、疱疹后神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、癌症疼痛、烧伤疼痛、痛风关节痛、以及诸如肝细胞癌、乳腺癌和肝硬化等疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及与人神经生长因子(NGF)特异性结合的人抗体和人抗体的抗原结合 片段，以及使用这些抗体的治疗方法。
技术介绍
神经生长因子(NGF)是最先确定的神经营养素，其在周围神经元和中枢神经元的 发育和存活中的作用已被充分描述。NGF已被证明在周围交感和胚胎感觉神经元和基底 前脑胆碱能神经元的发育中是一种关键的存活和维持因子(Smeyne et al. (1994)Nature 368 246-249 ；Crowley et al. (1994)Cell 76 :1001_1011)。NGF上调感觉神经元中神经肽 的表达(Lindsay et al. (1989)Nature 337:362-364)且其活性是通过两种不同的膜结合 受体-TrkA受体和p75普通神经营养素受体-介导的。NGF在患有类风湿性关节炎和其他类型关节炎的患者的滑液中含量增高。业已证 明，在神经性和慢性炎症性疼痛动物模型中，NGF拮抗剂可预防痛觉过敏和异常性疼痛。抗NGF 抗体在诸如 W0 01/78698,WO 02/096458、W02004/032870、美国专利申请公 开说明书2005/0074821、2004/0237124和2004/0219144等文献中已有描述。
技术实现思路
在第一个方面，本专利技术提供与人神经生长因子(NGF)特异性结合的完全人抗体及 其抗原结合片段，其Kd值为大约5pM或更低，且不与神经营养素_3 (NT-3)发生交叉反应。 在一个优选的实施方案中，抗NGF抗体或其片段与人NGF结合的KD值为l.OpM或更低。这 些抗体的特征是以高亲和力和高特异性与NGF结合，并能够中和NGF的活性。在优选的实施 方案中，抗体或其片段与人NGF结合的能力比与大鼠NGF和/或小鼠NGF结合高大约2_10 倍。这些抗体可以是全长的(例如IgGl或IgG4抗体)，或可仅包含一个抗原结合部分 (例如Fab、F(ab’)2或scFv片段)，并可加以修饰以实现某种功能，例如消除残余的效应子 功能(Glu 可消除残余效应子功能(Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164 =1925-1933) 在一个实施方案中，本专利技术包括一种抗体或抗体的抗原结合片段，其包含一个选 自下列一组序列的重链可变区(HCVR) :SEQ IDN0 :4，20，36，52，68，84，100，104，108，112， 116，132，136，140，156，160，176，180，184，200，204，208，224，228，232，236，240，256，260， 264，280，284，288，304，308，312，328，332，336，352，356，360，376，380，384，400，404，420， 424，440，456，460，464，480，484，488，504，508，512，528 和 532，或与其具有至少 90%、至少 95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列；较优选的是，抗体或其片段 包含SEQ 10而108、100或84中所示的110^;更优选的是，其中的110^包含5￡0 ID NO: 108中所示的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体或其片段进一步包含一个选自下列一组序列的轻链可变 区(LCVR) :SEQ ID NO 12, 28,44,60, 76,92,102,106,110,114,124,134,138,148,158,168,178，182，192，202，206，216，226，230，234，238，248，258，262，272，282，286，296，306，310， 320，330，334，344，354，358，368，378，382，392，402，412，422，432，448，458，462，472，482， 486，496，506，510，520，530和534，或与其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99% 序列同一性的基本上相似的序列。在一个优选的实施方案中，该LCVR为SEQ ID N0:110、 102或92 ；更优选的是，该LCVR为SEQ ID NO 110中所示的氨基酸序列。在一些特定的实施方案中，抗体或其片段包含选自以下一组序列的HCVR和 LCVR(HCVR/LCVR)序列对SEQ ID NO :4/12，20/28，36/44，52/60，68/76，84/92，100/102， 104/106，108/110，112/114，116/124，132/134，136/138，140/148，156/158，160/168， 176/178，180/182，184/192，200/202，204/206，208/216，224/226，228/230，232/234， 236/238,240/248,256/258,260/262,264/272,280/282,284/286,288/296,304/306, 308/310，312/320，328/330，332/334，336/344，352/354，356/358，360/368，376/378， 380/382,384/392,400/402,404/412,420/422,424/432,440/448,456/458,460/462, 464/472，480/482，484/486，488/496，504/506，508/510，512/520，528/530 和 532/534。在 一个优选的实施方案中，该HCVR/LCVR序列对为SEQ ID NO :108/110、100/102或84/92中 的一个序列对；更优选的是，SEQ ID NO :108/110o在第二个方面，本专利技术的特点是一种抗体或抗体的抗原结合片段，其包含一个选 自下列一组序列的重链 CDR3(HCDR3)域SEQID NO 10，26，42，58，74，90，122，146，166， 190，214，246，270，294，318，342，366，390，410，430，446，470，494 和 518，或与其具有至少 90 %、至少95 %、至少98 %或至少99 %序列同一性的基本上相似的序列；以及一个选自下 列一组序列的轻链 CDR3 (LCDR3)域18，34，50，66，82，98，130，154，174，198，222，254，278， 302, 326, 350, 374, 398,418,438,454,478, 502 和 526，或与其具有至少 90%、至少 95%、至 少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列。在一个优选的实施方案中，HCDR3/ LCDR3 序列对为 SEQ ID NO :90 和 98、214 和 222、410 和 418、430 和 438 或 446 和 454 之一； 更优选的是，SEQ ID NO 90和98。在另一个实施方案中，本专利技术包括一种抗体或其片段，其中还包含一个选自以下 序列的重链 CDRl(HCDRl)域SEQ ID NO :6，22，38，54，70，86，118，142，16本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种特异性地结合人神经生长因子（ＮＧＦ）的人抗体或抗体的抗原结合片段，其Ｋ↓［Ｄ］经表面等离子体共振测量为５ｐＭ或更低，其中该抗体或其片段与人ＮＧＦ结合的Ｋ↓［Ｄ］值比与大鼠和小鼠ＮＧＦ结合的Ｋ↓［Ｄ］值高大约２倍到大约１０倍。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JC赖恩哈特，L麦克唐纳德，R托雷斯，MR摩拉，JH玛丁，
申请(专利权)人：里珍纳龙药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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