芳酸酯类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属药物合成技术领域，涉及如下通式I的芳酸酯类化合物，其制备方法和在制药中的用途，本发明专利技术的芳酸酯类化合物经生物实验结果表明，具有很显著的类似神经生长因子NGF的活性，可用于制备防治与NGF相关的疾病的药物，特别是用于制备防治阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病药物中。式中，A环代表含有取代基或不含取代基的五元或六元芳环，以及含有取代基或不含取代基的含氮、氧、硫原子的芳杂环；B代表五元或六元芳环，以及含氮、氧、硫原子的芳杂环，或者亚烷基；m表示0～5的整数，n表示0～15的整数。

Aromatic acid ester compound, preparation method and application thereof

The invention belongs to the field of drug synthesis technology, relates to the following formula I aromatic acid esters, their preparation and use in pharmacy, aromatic acid ester compounds of the invention of the biological experiment results show that with similar significant nerve growth factor NGF activity can be used for preparing medicines for prevention and treatment of NGF related the disease, especially for the preparation of prevention and treatment of Alzheimer's disease (AD) and other neurodegenerative diseases in medicine. In the formula, five yuan or six yuan of aromatic ring A represents containing substituted or non substituted, and containing substituted or non substituted nitrogen, oxygen and sulfur atoms of the aromatic heterocyclic; B represents five yuan or six yuan of aromatic ring, and nitrogen, oxygen and sulfur atoms of the aromatic heterocyclic compounds, or Aki; m is an integer from 0 to 5, n is an integer from 0 to 15.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物合成
，涉及芳酸酯类化合物，其制备方法和在制药中的用途，尤其其作为药物用以治疗NGF相关的疾病，特别是阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病中的用途。
技术介绍
现有技术公开了阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是一种以进行性的记忆力和认知功能减退为主要特征的神经退行性疾病，其主要临床症状为记忆障碍、认知障碍和精神异常。临床实践中多显现患者病情呈进行性加重，逐渐丧失独立生活能力，多因并发感染而死亡。研究显示，该疾患在神经病理学上的典型表现为β-淀粉样变性蛋白(Betaamyloid,Aβ)斑块沉积、神经元丢失和神经纤维缠结。有研究显示，AD是年龄相关性疾病，高龄老人在人口组成中的多少会影响患病率的高低,65岁以上痴呆患病率多在2％-7％。据有关统计资料显示，中国阿尔茨海默症的发病率65岁以上为4.8％,且呈随着年龄增长而增加的趋势。按照当前人口的发展趋势预测,到2050年,我国65岁以上人口数占总人口数比例将达到30％,如不采取相应措施加以预防和控制,AD患者的数量将出现急剧增加之势。该疾患发病后患者存活时间较长，目前尚无有效的治疗药物，临床实践重女主要的干预措施是尽量减轻疾病过程中所出现的各种症状，延缓AD的进一步发展，有较大的副作用；现阶段干预治疗AD的药物，主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂，如他克林、酒石酸卡巴拉汀、石杉碱甲、多奈哌齐等；脑代谢调节剂，如长春胺、尼莫地平、脑益嗪；影响自由基代谢药物，如维生素C结合维生素E等；因此，其导致的后果是给患者及亲属造成巨大的精神和经济压力，也不同程度的关系到整个社会的稳定。因此，研究和开发有效的防治AD的药物已成为本领域世界范围内迫切需要解决的医学问题，其将产生重大的医疗科研价值及经济和社会效益。研究表明，神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)是由118个氨基酸组成的生物活性多肽，对神经元的生长、发育、分化和功能保持等方面有重要调节作用，对神经发育和成年神经系统的疾病过程有重要影响，采用NGF基因治疗AD的I期、II期临床实验结果表明该治疗方法比常用的抗AD药物效果好；然而，其中仍存在血浆不稳定性、低的生物利用度以及不能通过血脑屏障等缺陷，限制了NGF的直接给药。因此，寻找具有NGF活性(NGFmimics)并且能通过血脑屏障的小分子化合物成为抗AD研究的热点之一。基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟提供新的芳酸酯类化合物及其作为药物用以治疗NGF相关的疾病，特别是阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病中的用途。与本专利技术相关的现有技术有，1，Huang,E.J.；Reichardt,L.F.,NEUROTROPHINS:RolesinNeuronalDevelopmentandFunction1.AnnualReviewofNeuroscience2001,24(1),677-736；2，Chao,M.V.,Neurotrophinsandtheirreceptors:Aconvergencepointformanysignallingpathways.NatRevNeurosci2003,4(4),299-309；3，Tuszynski,M.H.；Thal,L.；Pay,M.；Salmon,D.P.；Bakay,R.；Patel,P.；Blesch,A.；Vahlsing,H.L.；Ho,G.；Tong,G.,Aphase1clinicaltrialofnervegrowthfactorgenetherapyforAlzheimerdisease.Naturemedicine2005,11(5),551-555.；4，Longo,F.M.；Yang,T.；Knowles,J.K.；Xie,Y.；Moore,L.A.；Massa,S.M.,Smallmoleculeneurotrophinreceptorligands:novelstrategiesfortargetingAlzheimer'sdiseasemechanisms.CurrentAlzheimerResearch2007,4(5),503-506；5，Wilson,R.M.；Danishefsky,S.J.,Applicationsoftotalsynthesistoproblemsinneurodegeneration:Fascinatingchemistryalongtheway.Accountsofchemicalresearch2006,39(8),539-549.；6，Qi,J.；Luo,Y.；Gao,L.,Structuraldiversityofneuritogenicsubstancesandtheirapplicationperspective.Minireviewsinmedicinalchemistry2011,11(8),658-677；7，Xu,J.；Lacoske,M.H.；Theodorakis,E.A.,Neurotrophicnaturalproducts:chemistryandbiology.AngewandteChemieInternationalEdition2014,53(4),956-987；8，More,S.V.；Koppula,S.；Kim,I.-S.；Kumar,H.；Kim,B.-W.；Choi,D.-K.,Theroleofbioactivecompoundsonthepromotionofneuriteoutgrowth.Molecules2012,17(6),6728-6753.。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于，提供具有通式I结构的芳香酯类化合物，该类化合物具有很显著的类似神经生长因子NGF的活性，从而发挥防治阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病的作用。本专利技术的目的之二在于，提供通式I所示化合物的制备方法。本专利技术的目的之三在于，提供包含通式I所示化合物的药物组合物。本专利技术的目的之四在于，提供通式I所示化合物在制备防治阿尔茨海默病的药物中的应用。具体的，本专利技术提供了具有如下通式I所示化合物：式中，A环代表含有取代基或不含取代基的五元或六元芳环，以及含有取代基或不含取代基的氮、氧、硫原子的芳杂环；B代表五元或六元芳环，以及含氮、氧、硫原子的芳杂环，或者亚烷基；m表示0～5的整数，n表示0～15的整数。本专利技术提供的如通式I所述的化合物，其中，所述选自如下基团：本专利技术提供的如通式I所述的化合物，其中所述选自如下基团：本专利技术提供的如通式I所述的化合物，其中所述选自如下基团：本专利技术所述的通式I化合物的制备方法通过以下步骤实现：首先将酸与醇或酚用溶剂溶解，冰浴下滴加缩合剂，再升至室温或加热状态反应1天，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，蒸除溶剂，再经硅胶柱层析纯化得到酯类化合物；本专利技术的制备方法中，所用的酸是2,3-二羟基苯甲酸或含杂原子的五元或六元芳香酸；所用的醇是对位烷基取代的芳香醇或碳原子数从1至20的直链脂肪醇；所用的酚是对位烷基取代的苯酚；缩合剂选用N,N'-二环己基碳二亚胺；溶剂选用乙腈或四氢呋喃。本专利技术提供了包含通式I所本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下通式I结构的芳酸酯类化合物：式中，A环代表含有取代基或不含取代基的五元或六元芳环，以及含有取代基或不含取代基的含氮、氧、硫原子的芳杂环；B代表五元或六元芳环，以及含氮、氧、硫原子的芳杂环，或者亚烷基；m表示0～5的整数，n表示0～15的整数。

【技术特征摘要】
1.具有如下通式I结构的芳酸酯类化合物：式中，A环代表含有取代基或不含取代基的五元或六元芳环，以及含有取代基或不含取代基的含氮、氧、硫原子的芳杂环；B代表五元或六元芳环，以及含氮、氧、硫原子的芳杂环，或者亚烷基；m表示0～5的整数，n表示0～15的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中，所述选自如下基团：3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中所述选自如下基团：4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中所述选自如下基团：5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：。6.根据权利要求1所述的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：马春华，李英霞，张伟，任素梅，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31