拮抗和/或阻断IL‑6/IL‑6R/gp130信号通路在抗肝癌治疗中的用途制造技术

本发明专利技术涉及拮抗和/或阻断IL‑6/IL‑6R/gp130信号通路在抗肝癌治疗中的用途，具体涉及IL‑6/IL‑6R/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂及其与现有肝癌治疗药物(如顺铂、多柔比星和索拉非尼)在制备抗肝癌的药物组合物中的用途，这些拮抗剂和/或阻断剂或其与现有肝癌治疗药物的组合通过抑制肝癌细胞增殖、促进肝癌细胞凋亡等作用起到抗肝癌治疗作用。本发明专利技术的组合物对肝癌有显著的治疗效果，且具有毒副作用小、能与已有肝癌治疗药物协同和能显著提高已有抗肝癌治疗效果等优点。

【技术实现步骤摘要】
拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路在抗肝癌治疗中的用途
本专利技术属于生物技术和医药领域。具体而言，本专利技术涉及一种治疗肝癌的新方法，即拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路；同时证明了该方法与现有肝癌治疗药物合用具有协同效果。由此，本专利技术提供了IL-6/IL-6R/gp130信号通路拮抗剂和/或阻断剂或其与现有肝癌治疗药物的联用在肝癌治疗中的应用。
技术介绍
原发性肝癌是全世界范围内最主要的健康威胁之一，它是列全球第五的高发肿瘤和第三的肿瘤相关死亡原因，每年增加超过56万新发肝癌病例，并引起超过50万例病人死亡。其中，肝细胞癌起源于肝细胞，约占全部原发性肝癌的80％。目前肝癌的治疗方案主要包括：手术切除、肝脏移植、射频消融、肝动脉化疗栓塞和索拉非尼(Sorafenib)治疗。由于在高危人群中临床监控措施的不断发展完善，通过常规的普查和监护，越来越多的肝癌病人可以在早期得到诊断和治疗。通过手术切除、肝脏移植或者射频消融，其中的很多病人可以得到很好的治疗效果，甚至部分病人可以治愈。然而，由于肝癌细胞具有高度增殖的特性，绝大多数肝癌患者仍是在中晚期才被发现，而此时肿瘤已不能采用手术切除而被迫采取姑息治疗。就目前而言，唯一有效的姑息疗法就是肝动脉化疗栓塞。虽然其它治疗方案，比如单独肝动脉栓塞或者内放疗，可以取得一定的效果，但是对延长病人的生存期并没有明显的影响。对于肝癌患者而言，不管是全身性的化疗或者还是局部动脉内给药，往往对患者产生较大的毒副作用，且还不能有效的抑制肿瘤生长和延长病人的生存期。因此，在中晚期肝癌病人的治疗方案中，一般不建议给予单纯的化疗。近来研究发现多激酶抑制剂索拉非尼可以明显促进晚期肝癌患者的生存，该项研究进展是对于肝癌治疗的突破性进展，由此证明了分子靶向药物用于肝癌治疗的广阔应用前景。近年来，肿瘤生物学研究的积累使得分子靶向治疗在临床治疗中得以实际应用，尤其是对生长控制和血管发生信号通路中关键酶促反应步骤的鉴定，有助于开发出针对参与此过程的多种激酶的特异性化学抑制剂和抗体。基于这些研究成果，目前已经发展出全新的、非化学治疗药物以用于单独或者联合常规化疗药物治疗肿瘤，其中还有部分药物已经在二期或三期临床实验中显示出很好的效果。此外，这些分子靶向药物还可以用于手术后的辅助化疗。并且，越来越多的研究证据显示，即便部分分子靶向药物并未引起肿瘤体积缩小，却明显延长了肿瘤病人的生存期，这一点颠覆了以前本领域对于肿瘤治疗的固有认知。基于肿瘤分子生物学开发出的分子靶向药物针对肿瘤治疗的功能靶向主要包括：肿瘤细胞增殖、存活、凋亡和血管发生等。而参与到肝癌发生发展过程中与肝癌细胞增殖、存活、凋亡和血管发生的主要信号通路包括：RAS/RAF/MAPK/ERK信号通路、PI3K/AKT/MTOR信号通路、WNT/β-CATENIN信号通路和JAK/STAT信号通路等。目前已经进入临床二期和三期实验的肝癌分子靶向药物主要包括：可靶向针对PDGFR和VEGFR的多靶向酪氨酸激酶抑制剂ABT-869、MEK抑制剂AZD-6244、凋亡诱导剂硼替佐米(Bortezomib)、抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗(Bevacizumab)、可靶向针对VEGFR-2V，EGFR-3，FGFR-1，FGFR-2的多靶向酪氨酸激酶抑制剂Brivanib、可靶向针对VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3的多靶向酪氨酸激酶抑制剂Cediranib、抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗(Cetuximab)、针对BCR/ABL的多靶向激酶抑制剂Dasatinib、针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂Erlotinib、作为mTOR抑制剂的雷帕霉素类似物依维莫司(Everolimus)、针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib、半胱天冬酶抑制剂IDN-6556、抗VEGFR-2单克隆抗体IMC-1121B、针对EGFR和HER-2/neu的双向酪氨酸激酶抑制剂Lapatinib、针对半胱天冬酶，VEGF和FGF的抑制剂PI-88、针对Raf，PDGFR-b，VEGFR-2/-3，KIT，Flt-3的多靶向酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼、针对VEGFR-2，PDGFR-b，KIT，Flt-3的多靶向酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib、针对VEGFR，PDGFR，FGFR的多靶向酪氨酸激酶抑制剂TSU-68和针对VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂Vandetanib等。其中，多靶向酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼在临床晚期肝癌治疗中已得到广泛应用，能明显促进晚期肝癌病人存活。尽管已有研究证实IL-6/IL-6R/gp130信号通路的异常活化在多种肿瘤发生发展过程中发挥着关键性的作用(例如以IL-6/IL-6R/gp130信号为治疗靶点的分子靶向药物已经用于卵巢癌等恶性肿瘤治疗的二期临床研究)，但是目前尚未开发任何靶向到此信号通路的肝癌治疗药物。已知的拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路的活性成分包括但不限于：抗IL-6中和性单克隆抗体(包括但不限于Siltuximab)、抗IL-6R阻断性单克隆抗体(包括但不限于Tocilizumab)、抗gp130阻断性单克隆抗体(包括但不限于RX435)和gp130抑制剂(包括但不限于(+)-MadindolineA)。其中Siltuximab、Tocilizumab和RX435在青少年难治性类风湿性关节炎和多发性骨髓瘤的治疗中发挥着很好的抑制IL-6/IL-6R/gp130信号通路的异常活化的作用，起到了缓解症状、改善病情的效果。综上所述，虽然本领域中已有针对肝癌治疗的药物，但仍然迫切需要开发出效果更佳和/或可与现有治疗药物联用的肝癌治疗药物，以产生更佳的治疗效果。
技术实现思路
本专利技术的目的之一为提供了一种拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路方法在抗肝癌治疗中的用途。本专利技术的另一主要目的为拮抗和/或阻断IL-6/IL-6R/gp130信号通路与现有肝癌治疗药物联合使用在抗肝癌治疗方面具有协同疗效。在本专利技术的第一方面中，提供了白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂在制备抗肝癌的药物组合物中的用途。在一个实施方式中，所述药物组合物包含：(a)白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂；(b)药学上或免疫学上可接受的载体或赋形剂；和(c)任选的，其它抗肝癌药物。在另一个实施方式中，所述药物组合物与其它抗肝癌药物联合使用或包含其它抗肝癌药物。在一个优选例中，当所述药物组合物与其它抗肝癌药物联合使用时，在给予所述药物组合物之前、同时或之后给予所述其它抗肝癌药物。在另一个实施方式中，所述拮抗剂和/或阻断剂与所述其它抗肝癌药物的摩尔比为1∶10～10∶1，优选1∶4～4∶1，更优选1∶2～2∶1，进一步优选为1∶1。在另一个实施方式中，所述拮抗剂和/或阻断剂与所述其它抗肝癌药物的重量比为1∶10～10∶1，优选1∶4～4∶1，更优选1∶2～2∶1，进一步优选为1∶1。在另一个实施方式中，所述拮抗剂和/或阻断剂选自：抗白介素-6的抗体、抗白介素-6受体的抗体、抗白介素-6-白介素-6受体复合物的抗体、抗gp1本文档来自技高网...

【技术保护点】
白介素?6/白介素?6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂在制备抗肝癌的药物组合物中的用途。

【技术特征摘要】
1.白介素-6/白介素-6受体/gp130信号途径的拮抗剂和/或阻断剂与其它抗肝癌药物在制备抗肝癌药物组合物或药盒中的用途，其中所述其它抗肝癌药物选自：顺铂、多柔比星和索拉非尼，所述拮抗剂和/或阻断剂选自：Siltuximab、Tocilizumab、RX435、(+...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾建新，徐洁杰，恽小婧，刘海鸥，周蕾，
申请(专利权)人：上海医学生命科学研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：