mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合制造技术

本发明专利技术提供了用于癌症治疗的替西罗莫司和赫赛汀的组合。提供了替西罗莫司和HKI-272的组合，还提供了赫赛汀和HKI-272的组合。本发明专利技术描述了用于治疗转移性乳癌的方案和试剂盒，其包含有赫赛汀、替西罗莫司和/或HKI-272，任选地与其它的抗肿瘤剂、或免疫调节剂组合。

【技术实现步骤摘要】
mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HK1-272的抗肿瘤组合本申请是国际申请日为2006年11月2日的国际申请PCT/US2006/042915进入中国、申请号为200680041247.1的题为“mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HK1-272的抗肿瘤组合”的专利技术专利申请的分案申请。
和
技术介绍
本专利技术涉及赫赛汀(here印tin)与mTOR抑制剂和/或HK1-272的组合用于治疗与HER2超量表达或扩增有关的瘤的用途。CC1-779是与3_羟基_2_(羟基甲基)_2_甲基丙酸成的雷帕霉素42-酯，已表明该雷帕霉素酯在体外和体内模型中对瘤生长都具有显著的抑制作用。该化合物目前通常被称为替西罗莫司(temsiiOlimus)。雷帕霉素羟基酯(包括替西罗莫司)的制备和应用在美国专利5，362，718和6，2 77，983中描述。替西罗莫司具有细胞抑制性，这一性质与细胞毒性相反，可延迟肿瘤进展的时间或肿瘤再发生的时间。认为替西罗莫司的作用机理与西罗莫司的作用机理类似。替西罗莫司与胞浆蛋白FKBP结合形成复合物，其抑制酶，mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标，也称作FKBP12-雷帕霉素相关蛋白[FRAP])。mTOR激酶活性的抑制阻碍各种信号转导途径，所述信号转导途径包括细胞因子刺激的细胞增殖，调节细胞周期Gl期的一些关键蛋白质的信使RNA翻译，以及IL-2诱导的转录，导致抑制细胞周期从Gl期向S期进展。替西罗莫司导致Gl-S期受阻的作用机制对于抗癌药而言是新颖的。转移性乳癌(MBC)用标准治疗基本上不能被医治，MBC患者在记载有转移后的平均存活时间为约2年。因此，治疗目标是改善患者的症状，同时设法维持(或者在某些情况下改善)生活质量。延长存活率仍然是明确目的，特别是在her-2癌基因超量表达或扩增的乳癌中。赫赛汀 (Herceptin ，曲妥珠单抗)是经FDA批准用于HER2蛋白超量表达的转移性乳癌的治疗用单克隆抗体。描述了鼠科动物单克隆抗体[参见美国专利5，705，151]。在该文献中描述的鼠科动物MAb4D5分子经过人源化处理以试图通过降低免疫原性并使其支持人效应物功能而改善其临床功效。WO 92/22653。在后来的文献WO92/22653中描述了包括全长人源化抗体huMAb4D5_8的冻干制剂的开发。赫赛汀目前经FDA批准用于治疗超量表达HER2的转移性乳癌，(I)在先前用一种或多种化疗方案治疗转移性乳癌后作为单一药物使用，和(2)在先前未经历转移性乳癌化疗的患者中与紫杉醇组合使用。另外，有证据表明对紫杉烧辅助剂或新辅助剂(neoadjuvant)化疗附加赫赛汀改善了乳癌前期的患者。HK1-272，(E)-N-{4_[3_氯_4_(2_吡啶基甲氧基)苯胺基]_3_氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}_4_( 二甲基氨基)-2_ 丁烯酰胺，被描述为是用于治疗乳癌和其它HER-2依赖性癌的有前途的候选抗癌药。因为HK1-272还以相似效力抑制EGFR激酶，因此HK1-272还可用于治疗超量表达HER-2和EGFR的肿瘤，并且比特异性的EGFR或HER-2拮抗剂更有效。S.K.Rabindran et al, “Antitumor Activity of HK1-272, an Orally Active,Irreversible Inhibitor of the HER-2 Tyrosine Kinase，，，Cancer Research 64,3958-3965，June 1,2004。参见美国专利 6，288，082 ;美国专利 6，297，258。仍然需要改善的抗肿瘤治疗。附图说明图1表示在BT474[HER-2+(扩增)；ATCC HTB-20]细胞中，在赫赛汀和HK1-272之间的三维等高线图，0%处的水平面表示加合相互作用，峰和谷分别表示协同作用区或拮抗作用区。图2 表示在MCF-7[HER-2、EGFR-;腺癌；ATCC HTB22]细胞中，在赫赛汀和 HK1-272之间的三维等高线图，0%处的水平面表示加合相互作用，峰和谷分别表示协同作用区或拮抗作用区。图3表示在MDA-MB-361 [HER_2+(未扩增);腺癌；ATCC HTB27]细胞中，在赫赛汀和HK1-272之间的三维等高线图，O %处的水平面表示加合相互作用，峰和谷分别表示协同作用区或拮抗作用区。
技术实现思路
本专利技术提供了包括赫赛汀、mTOR抑制剂和/或HK1-272的组合在瘤治疗中的应用。因此，本专利技术提供了赫赛汀与mTOR抑制剂的组合使用，赫赛汀与HK1-272的组合使用，mTOR抑制剂与HK1-272的组合使用，或赫赛汀与mTOR抑制剂和HK1-272的组合使用。本专利技术另外提供含有赫赛汀与mTOR抑制剂和/或HK1-272的组合的产品，其被配制用于同时、单独或顺序地用于治疗哺乳动物的瘤。本专利技术还可用作乳癌前期的辅助剂和/或新辅助剂治疗。以下详述说明替西罗莫司。然而，在本文所述的方法、组合和产品中可用其它mTOR抑制剂替代替西罗莫司。这些方法、组合和产品`可用于治疗各种与HER2超量表达或扩增有关的瘤，所述瘤包括例如肺癌(包括细支气管肺泡癌和非小细胞肺癌)、乳癌、前列腺癌、骨髓瘤、头颈癌、或移行细胞癌；子宫颈的小细胞和大细胞神经内分泌癌。在一个实施方案中，替西罗莫司和赫赛汀的组合特别地适用于治疗转移性乳癌。在另外的实施方案中，赫赛汀和mTOR抑制剂和/或HK1-272的组合非常适合治疗乳癌、肾癌、膀胱癌、口癌、喉癌、食管癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、和肺癌)，以及多囊肾病。本文使用的术语mTOR抑制剂是指通过阻断细胞周期从Gl期向S期的进展而阻止细胞复制的化合物或配体，或其可药用盐。该术语包括中性的三环化合物雷帕霉素类(西罗莫司)和其它的雷帕霉素类化合物，包括，例如，雷帕霉素衍生物，雷帕霉素类似物，其它抑制mTOR活性的大环内酯化合物，和所有的包括在术语“雷帕霉素类”定义下的化合物。这些包括与“雷帕霉素类”具有结构相似性的化合物，例如，经过修饰以提高治疗益处的具有相似的大环结构的化合物。FK-506也可用于本专利技术的方法中。本文使用的术语雷帕霉素类限定了一类含有下面所示的雷帕霉素基核的免疫抑制化合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗有需要的哺乳动物中与HER2超量表达或扩增有关的瘤的方法，包含向所述哺乳动物提供有效量的包括下述的活性组分的组合：i)mTOR抑制剂，和ii)HKI?272，包含(E)?N?{4?[3?氯?4?(2?吡啶基甲氧基)苯胺基]?3?氰基?7?乙氧基?6?喹啉基}?4?(二甲基氨基)?2?丁烯酰胺，或其衍生物或可药用盐。

【技术特征摘要】
2005.11.04 US 60/733,562;2006.08.14 US 60/837,5091.一种治疗有需要的哺乳动物中与HER2超量表达或扩增有关的瘤的方法，包含向所述哺乳动物提供有效量的包括下述的活性组分的组合: i)mTOR抑制剂，和 ii)HK1-272，包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺，或其衍生物或可药用盐。2.权利要求1的方法，其中HK1-272是(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺或其可药用盐。3.权利要求1的方法，其中所述mTOR抑制剂包含: i)雷帕霉素或其衍生物或类似物，或 ii)CC1-779(替西罗莫司)或其前药、衍生物、可药用盐或类似物。4.权利要求1的方法，其中所述mTOR抑制剂包含雷帕霉素(西罗莫司)、42-0-(2_羟基)乙基雷帕霉素或CC1-779(替西罗莫司)。5.权利要求2的方法，其中所述mTOR抑制剂是CC1-779(替西罗莫司)。6.权利要求5的方法，其中所述活性组分的组合进一步包含赫赛汀(曲妥珠单抗)。7.权利要求5的方法，其中所述组合另外包括一种或多种抗肿瘤药烷化剂、一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂、一种或多种生化免疫调节剂、伊马替尼、一种或多种EGFR抑制剂、以肿瘤细胞和肿瘤脉管系统二者中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶作为靶点的多激酶抑制剂、或干扰素。8.权利要求7的方法，其中: i)所述一种或多种抗肿瘤药包含氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、塞替派、丝裂霉素、白消安、洛莫司汀、卡莫司汀、丙卡巴肼、替莫唑胺、奥沙利钼、顺钼或卡钼； )所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂包含5-氟尿嘧啶、氟尿苷、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、紫杉烷类、喷司他丁、三甲曲沙或克拉屈滨；或 iii)所述一种或多种生化调节剂包含亚叶酸或左亚叶酸。9.权利要求7的方法，其中所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂是紫杉烷类。10.权利要求5的方法，其中以亚治疗有效量提供一种或多种活性组分。11.权利要求5的方法，其中所述瘤包含肺癌，包括细支气管肺泡癌和非小细胞肺癌，乳癌，骨髓瘤，前列腺癌，头颈癌，移行细胞癌，子宫颈的小细胞和大细胞神经内分泌癌。12.权利要求11的方法，其中所述乳癌是转移性乳癌。13.权利要求5的方法，其中所述组合的活性组分同时、单独、顺序或按交错方案提供给哺乳动物。14.权利要求5的方法，其中所述组合的活性组分以适合于下述给药途径的一种或多种的制剂提供给哺乳动物:经口、作为气雾剂、非肠道、腹膜内、透皮或作为栓剂。15.权利要求5的方法，其中所述提供的活性组分使用相同的给药途径或使用不同的给药途径向哺乳动物给药。16.权利要求5的方法，其中所述活性组分包含于药包或试剂盒中。17.一种治疗有需要的哺乳动物中与HER2超量表达或扩增有关的瘤的方法，包含向所述哺乳动物提供有效量的包括下述的活性组分的组合: i)赫赛汀(曲妥珠单抗)；和 ii)HK1-272，包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺，或其衍生物或可药用盐。18.权利要求17的方法，其中HK1-272是(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺或其可药用盐。19.权利要求18的方法，其中所述组合另外包括一种或多种抗肿瘤药烷化剂、一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂、一种或多种生化免疫调节剂、伊马替尼、一种或多种EGFR抑制剂、以肿瘤细胞和肿瘤脉管系统二者中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶作为靶点的多激酶抑制剂、或干扰素。20.权利要求19的方法，其中: i)所述一种或多种抗肿瘤药包含氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、塞替派、丝裂霉素、白消安、洛莫司汀、卡莫司汀、丙卡巴肼、替莫唑胺、奥沙利钼、顺钼或卡钼；)所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂包含5-氟尿嘧啶、氟尿苷、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、紫杉烷类、喷司他丁、三甲曲沙或克拉屈滨；或 iii)所述一种或多种生化调节剂包含亚叶酸或左亚叶酸。21.权利要求19的方法，其中所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂是紫杉烷类。22.权利要求21的方法，其中以亚治疗有效量提供一种或多种活性组分。23.权利要求21的方法，其中所述瘤包含肺癌，包括细支气管肺泡癌和非小细胞肺癌，乳癌，骨髓瘤，前列腺癌，头颈癌，移行细胞癌，子宫颈的小细胞和大细胞神经内分泌癌。24.权利要求21的方法，其中所述乳癌是转移性乳癌。25.权利要求21的方法，其中所述组合的活性组分同时、单独、顺序或按交错方案提供给哺乳动物。26.权利要求21的方法，其中所述组合的活性组分以适合于下述给药途径的一种或多种的制剂提供给哺乳动物:经口、作为气雾剂、非肠道、腹膜内、透皮或作为栓剂。27.权利要求21的方法，其中所述提供的活性组分使用相同的给药途径或使用不同的给药途径向哺乳动物给药。28.权利要求21的方法，其中所述活性组分包含于药包或试剂盒中。29.一种用于治疗哺乳动物中瘤的药物组合物，所述组合物包含: i)一个或多个单元的mTOR抑制剂； ) 一个或多个单元的HK1-272，包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺，或其衍生物或可药用盐；和 iii)至少一种可药用载体。30.权利要求29的药物组合物，其中HK1-272是(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基} -4- ( 二甲基氨基)-2- 丁烯酰胺或其可药用盐。31.权利要求30的药物组合物，其中所述mTOR抑制剂包含: i)雷帕霉素或其衍生物或类似物，或 ii)CC1-779(替西罗莫司)或其前药、衍生物、可药用盐或类似物。32.权利要求30的药物组合物，其中所述mTOR抑制剂包含雷帕霉素(西罗莫司)、42-0- (2-羟基)乙基雷帕霉素或CC1-779 (替西罗莫司)。33.权利要求30的药物组合物，其中所述mTOR抑制剂是CC1-779(替西罗莫司)。34.权利要求33的药物组合物，其中所述药物组合物包含于一种或多种药包或一种或多种试剂盒中。35.权利要求33的药物组合物,其中所述药物组合物进一步包含一个或多个单元的赫赛汀(曲妥珠单抗)。36.权利要求33的药物组合物，其中所述组合另外包括一种或多种抗肿瘤药烷化剂、一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂、一种或多种生化免疫调节剂、伊马替尼、一种或多种EGFR抑制剂、以肿瘤细胞和肿瘤脉管系统二者中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶作为靶点的多激酶抑制剂、或干扰素。37.权利要求36的药物组合物，其中: i)所述一种或多种抗肿瘤药包含氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、塞替...

【专利技术属性】
技术研发人员：L穆尔，C扎查楚克，SK拉宾德兰，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：