用于治疗炎性疾病和病症的方法技术

本公开内容提供使用PKC同工型调节剂治疗炎性疾病和病症的组合物和套件及其用途。

【技术实现步骤摘要】

本公开内容一般涉及治疗疾病的方法并且更具体地涉及炎性疾病和病症的治疗。
技术介绍
炎症的起始从炎性响应开始并且导致嗜中性粒细胞、粒细胞、单核细胞、巨噬细胞以及其他免疫细胞的活化。这可导致涉及炎性细胞因子和介质(例如白介素、TNFa和前列腺素)的局部或系统炎性级联。这一复杂的炎性介导的级联触发整体范围的响应，例如细胞趋化和内皮损伤并且导致从天然和获得性免疫系统补充另外的细胞。皮肤作为机体内和环境之间重要的界限而起作用，防止与可能有害的病原体接触。在抗原/病原体侵入的例子中，炎性响应常常被诱导以除去抗原。这一响应导致主要由T细胞、多形核细胞和巨噬细胞组成的真皮渗入。炎性响应不是必然与外界刺激相关或者可以由无害的环境物质导致(如果发生过敏)。在这两种情况中，没有适当控制的致炎性细胞因子的过表达导致通常为局部或系统炎症的标志的炎症，以及各种炎性疾病和病症。炎症与各种病症例如湿疹和皮肤炎相关，包括例如特应性皮炎，脂溢性皮炎，出汗障碍性湿疫，钱币状湿疫，瘀滞性皮炎，过敏性皮炎，银屑病，瘙痒症，多发性硬化症，皮肤炎症，瘢痕性类天疱疮，硬皮病，化脓性汗腺炎，中毒性表皮坏死松解症，痤疮，骨炎，移植物抗宿主病(GVHD)，坏疽性脓皮症(pyrodermagangrenosum)和白塞氏综合征。并不意外地，致炎性细胞因子的过量产生与许多炎性和自身免疫性疾病有关联。例如，促进Thl7细胞的存活和增殖的细胞因子(例如TNFa和白介素(IL)_23)的分泌与银屑病高度相关，而IL-6除了其作为致炎性细胞因子的一般作用外还是\Thl7发育所需要的。其他细胞因子像IL-12和IP-10是引发剂并且参与银屑病和其他自身免疫性疾病的代表性的Thl通路。白介素5 (IL-5)，增加嗜酸性粒细胞的产生的一种细胞因子，在哮喘中过表达，导致哮喘支气管粘膜中嗜酸性 粒细胞的累积(过敏性炎症的标志)。白介素4 (IL-4)和白介素13(IL-13)是在炎性肠病和哮喘中存在的平滑肌过度收缩的已知的介质。另外，如下文进一步讨论的，炎性细胞因子已经显示，以实例的方式，与银屑病、多发性硬化症、关节炎、局部缺血、感染性休克和器官移植排斥有关。相似地，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是粒细胞和巨噬细胞系群落的成熟的调节剂并且已经作为关键因子与许多炎性和自身免疫性疾病相关。例如抑制GM-CSF分泌的抗体已经显示可改善自身免疫性疾病。因此，如本文中所讨论的，减少致炎性细胞因子分泌和调节免疫调节剂的治疗的开发通常在缓和局部和系统炎症以及许多炎性和/或自身免疫性疾病上是有益的。种种证据指明PKC的同工型的调节剂在获得这些结果上是有用的。若干项体内研究，通过皮肤相关细胞(例如角质化细胞、树状突细胞和T辅助细胞)作为参与银屑病和其他自身免疫性炎性疾病的发病机制的炎性响应的发展中的关键参与者，已经显示T辅助(Th) 17细胞的参与以及细胞因子例如白介素和TNFd的分泌。如本文所用的，体内(“在生物体内”的拉丁文)是使用与部分的或死亡的生物体或者体外(“在玻璃制品内”例如在试管或有盖培养皿中)受控的环境相对的整体的、活的生物体的实验。促进Thl7细胞存活和增殖的细胞因子(例如TNFa和白介素(IL)_23)的分泌同样作为这些疾病的关键的主要细胞因子调节剂起作用(Fitch等人(2007)Curr RheumatolRep.9:461-7)。反过来真皮中的Thl7细胞减少IL-17A和IL-22的分泌。IL-22，特别地，导致角质化细胞过度增殖并且增加银屑病中的炎性响应(Fitch等人(2007)Curr RheumatolR印9: 461-7)。蛋白激酶C(PKC)家族代表催化磷酸从ATP向蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基的共价转移的一组磷脂依赖性酶。该家族目前被认为由属于3个不同的类别(其以它们经由钙离子的活化和其他因素为基础)的至少12个单独的同工型组成。PKC家族由至少十个成员组成，通常分为三个亚组:传统的、新型的和非典型的PKC(图1)。特殊的辅助因子需求、组织分布和细胞区室化表明每个同工型的不同的功能和特定信号传递的调谐。因此，特定刺激可通过由它们的因子调节的同工型特定PKC信号导致不同的响应，例如:在特定的生物学背景下的表达、定位和/或磷酸化状态。PKC同工型由各种细胞外信号活化，并且反过来调节细胞蛋白包括受体、酶、细胞骨架蛋白和转录因子的活性。因此，PKC家族在细胞信号处理(包括细胞增殖、分化、存活和死亡的调节)中起到中枢作用。皮肤中高度富含的PKCa是表皮中主要的常规的Ca2+响应的PKC同工型并且最初仅cPKC在体内和体外的角质化细胞中被检测到(Dlugosz等人(1992)Bi0medPharmacother46:304 ;Wang 等人(1993) J Cancer Res Clin 0ncolll9:279_287)。因此，PKCa已经被提出作为Ca2+诱导的分化中的关键参与者(Denning等人(1995)Cell GrowthDiffer6:149-157 ;Dlugosz 等人(1992) Biomed Pharmacother46:304)。在表皮中存在和主要限制于基底上层(Denning 等人(2004) Int J Biochem Cell Biol36: 1141-1146) ,PKC α参与细胞周期的停止并主要与角蛋白细胞骨架和桥粒的细胞-细胞间连接有关(Jansen等人(2001)Int J Cancer 93:635_643 ；Tibudan 等人(2002)J Invest Dermatol.119:1282-1289)。因此，当暴露于传统PKC活化剂TPA (12_0_十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯)时，棘突的标记被抑制，PKCa被认为很大程度上导致了作为TPA活化的结果的从棘突至粒状分化的转化(Dlugosz 和 Yuspa(1993) J Cell Bioll20:217_225 ;Lee 等人(1998) J InvestDermatollll:762_766 ；Matsui 等人(1992) J Invest Dermatol99:565_571 ；Punnonen 等人(1993) J Invest Dermatol 101:719-726)。事实上，通过反义寡核苷酸阻滞PKC α活性或其合成似乎消除了粒状标记并且使棘突标记像Kl和KlO复原。同样，显性负相PKC α的实现似乎复原(晚期)棘突标记外皮蛋白(Deucher等人(2002)J Biol Chem 277:17032-17040)。因此，皮肤癌中的不完全的分化(Tennenbaum等人(1993)Cancer Res3:4803-4810 ；Tomakidi 等人(2003) J Pathol200:298-307)与升高的 PKCa 活性有关，同样在体外肿瘤细胞中观察到(Dlugosz等人(1992)Biomed Pharmacother 46:304 ;Yang等人(2003) J Cell Physiol.195:249_259)。然而，正常人类角质化细胞中PKC α的过表达未显示改变它们的分化模式(Deucher 等人(2002)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗受治疗者体内炎性疾病或病症的套件，所述套件包括：a)PKCα、PKCε或PKCη的抑制剂；和b)用于向所述受治疗者施用所述PKC抑制剂的说明书。

【技术特征摘要】
2010.01.11 US 61/293,794;2010.10.21 US 61/405,5091.种用于治疗受治疗者体内炎性疾病或病症的套件，所述套件包括: a)PKC a、PKC ε或PKC η的抑制剂；和 b)用于向所述受治疗者施用所述PKC抑制剂的说明书。2.据权利要求1所述的套件，其中所述抑制剂是多肽。3.据权利要求2所述的套件，其中所述多肽长度上在5和20个氨基酸之间。4.据权利要求3所述的套件，其中所述说明书指明所述多肽被肠道外施用、皮下施用、静脉内施用、局部施用、口服施用、经粘膜施用、经直肠施用、经肺施用、经鼻施用或经耳施用。5.据权利要求3所述的套件，其中所述说明书指明所述多肽被每天、每周、每两周或每月施用。6.据权利要求1所述的套件，其中所述炎性疾病或病症选自由银屑病，多发性硬化症，风湿性关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮，桥本甲状腺炎，重症肌无力，糖尿病I或II型，哮喘，炎性肺损伤，炎性肝损伤，炎性肾小球损伤，特应性皮炎，变应性接触性皮炎，刺激性接触性皮炎，脂溢性皮炎，干燥综合征，角结膜炎，葡萄膜炎，炎性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，关节、皮肤或肌肉的炎性疾病，急性或慢性特发性炎性关节炎，肌炎，脱髓鞘疾病，慢性阻塞性肺疾病，间质性肺疾病，间质性肾炎和慢性活动性肝炎组成的组。7.KC α , PKC ε或PKC η抑制剂在用于治疗炎性疾病或病症的药物的制造中的用途。8.据权利要求7所述的用途，其中所述抑制剂是多肽。9.据权利要求8所述的用途，其中所述多肽长度上在5和20个氨基酸之间。10.据权利要求9所述的用途，其中所述多肽被肠道外施用、皮下施用、静脉内施用、局部施用、口服施用、经粘膜施用、经直肠施用、经肺施用、经鼻施用或经耳施用。11.据权利要求9所述的用途，其中所述多肽被以约0.1至约10000微克每千克，优选地约0.1至约1000微克每千克以及更优选地约1.0至约50微克每千克的剂量施用。12.据权利要求9所述的用途，其中所述多肽被每天、每周、每两周或每月施用。13.据权利要求7所述的用途，其中所述炎性疾病或病症选自由银屑病，多发性硬化症，风湿性关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮，桥本甲状腺炎，重症肌无力，糖尿病I或II型，哮喘，炎性肺损伤，炎性肝损伤，炎性肾小球损伤，特应性皮炎，变应性接触性皮炎，刺激性接触性皮炎，脂溢性皮炎，干燥综合征，角结膜炎，葡萄膜炎，炎性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，关节、皮肤或肌肉的炎性疾病，急性或慢性特发性炎性关节炎，肌炎，脱髓鞘疾病，慢性阻塞性肺疾病，间质性肺疾病，间质性肾炎和慢性活动性肝炎组成的组。14.种用于治疗受治疗者体内炎性疾病或病症的套件,所述套件包括: a)PKCS的活化剂；和 b)用于向所述受治疗者施用所述PKCS的活化剂的说明书。15.据权利要求14所述的套件，其中所述说明书指明所述多肽被肠道外施用、皮下施用、静脉内施用、局部施用、口服施用、经粘膜施用、经直肠施用、经肺施用、经鼻施用或经耳施用。16.KC δ的活化剂在用于治疗炎性疾病或病症的药物的制造中的用途。17.据权利要求16所述的用途，其中所述多肽被肠道外施用、皮下施用、静脉内施用、局部施用、口服施用、经粘膜施用、经直肠施用、经肺施用、经鼻施用或经耳施用。18.据权利要求16所述的用途，其中所述多肽被以约0.1至约10000微克每千克，优选地约0.1至约1000微克每千克以及更优选地约1.0至约50微克每千克的剂量施用。19.据权 利要求16所述的用途，其中所述炎性疾病或病症选自由银屑病，多发性硬化症，风湿性关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮，桥本甲状腺炎，重症肌无力，糖尿病I或II型，哮喘，炎性肺损伤，炎性肝损伤，炎性肾小球损伤，特应性皮炎，变应性接触性皮炎，刺激性接触性皮炎，脂溢性皮炎，干燥综合征，角结膜炎，葡萄膜炎，炎性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，关节、皮肤或肌肉的炎性疾病，急性或慢性特发性炎性关节炎，肌炎，脱髓鞘疾病，慢性阻塞性肺疾病，间质性肺疾病，间质性肾炎和慢性活动性肝炎组成的组。20.种用于治疗受治疗者体内瘙痒的套件，所述套件包括: a)PKC的抑制剂；和 b)用于向所述受治疗者施用所述PKC抑制剂的说明书。21.据权利要求20所述的套件，其中所述抑制剂是PKCa、PKCe或PKCη的抑制剂。22.据权利要求21所述的套件，其中所述抑制剂是多肽。23.据权利要求3或22所述的套件，其中所述多肽包含选自SEQID NO:1_5、14-19、26、27的氨基酸序列及其生理学上可接受的盐，或者所述多肽选自SEQ ID NO:6_13、20、21、28 和 29。24.据权利要求23所述的套件，其中所述多肽包括N端修饰、C端修饰或其组合，优选地，所述多肽是N-酰化的。并且更优选地，所述多肽是N-豆蘧酰化的或N-棕榈酰化的。25.据权利要求20所述的套件，其中所述说明书指明所述多肽被口服施用。26.据权利要求3或20所述的套件，其中所述说明书指明所述多肽被以约0.1至约10000微克每千克的剂量施用。27.KC抑制剂在用于治疗瘙痒的药物的制造中的用途。28.据权利要求27所述的用途，其中所述抑制剂是PKCa、PKCe或PKCη的抑制剂。29.据权利要求28所述的用途，其中所述抑制剂是多肽。30.据权利要求9或29所述的用途，其中所述多肽包含选自SEQID NO:1_5、14-19、26、27的氨基酸序列及其生理学上可接受的盐，或者所述多肽选自SEQ ID NO:6_13、20、21、28 和 29。31.据权利要求30所述的用途，其中所述多肽包括N端修饰、C端修饰或其组合，优选地，所述多肽是N-酰化的。并且更优选地，所述多肽是N-豆蘧酰化的或N-棕榈酰化的。32.据权利要求29所述的用途，其中所述说明书指明所述多肽被口服施用。33.据权利要29所述的套件，其中所述说明书指明所述多肽被以约0.1至约10000微克每千克的剂量施用。34.种用于治疗受治疗者体内瘙痒的套件，所述套件包括: a)PKCS的活...

【专利技术属性】
技术研发人员：利奥拉·布赖曼维克斯曼，塔玛·滕宁鲍姆，尤瓦尔·萨吉夫，马里纳·加尔茨贝因，伊弗雷姆·布雷纳，摩西·本哈莫，利亚特·哈默，
申请(专利权)人：希尔洛有限公司，
类型：发明
国别省市：