本发明专利技术属于医药技术领域，涉及具有保肝活性的新化合物或其立体异构体及其盐，这些化合物或其立体异构体的制备方法，含有这些化合物或其立体异构体及其盐作为必需的活性成分的药物组合物，以及这些化合物或其立体异构体及其盐在制备治疗和／或预防肝脏疾病和炎性疾病的药物中的应用。本发明专利技术的化合物或其立体异构体及其盐具有显著的抗急性和慢性肝损伤作用，同时具有良好的抗病毒作用，还具有显著的抗炎活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有保肝活性的新化合物或其立体异构体及其盐，这些化合物或其立体异构体的制备方法，含有这些化合物或其立体异构体及其盐作为必需的活性成分的药物组合物，以及这些化合物或其立体异构体及其盐在制备治疗和/或预防肝脏疾病和炎性疾病的药物中的应用，属于医药
技术介绍
据世界卫生组织统计，2000年全球约有3.5亿人为慢性肝炎患者或乙型肝炎病毒(HBV)携带者，每年有100多万人死于和肝炎、肝硬化、肝癌有关的疾病。我国是病毒性肝炎的高发区，HBV携带者有1.2亿人，占世界HBV感染人数的1/3，其中慢性乙型肝炎病人约为3000万，约10％～20％可发展为肝硬化，1％～5％可演变为肝癌。 目前α-干扰素和拉米夫定为国际公认的疗效较好的抗乙肝病毒的药物，但有半数以上的患者经治疗后长期不愈，免疫调节药物亦难以清除病毒，致使病毒在肝细胞内长期复制活动，肝组织持续损害，肝功能持续异常。因此保护肝细胞，改善肝功能是治疗慢性乙型肝炎(CHB)重要的必不可少的一个方面，任何理想的治疗慢性乙型肝炎方案必须有保护肝细胞药物。
技术实现思路
慢性乙型肝炎(CHB)已成为严重危害我国人民身体健康的一种常见病多发病，为了提高CHB患者的生存质量，保护肝细胞、改善肝功能，我们的药物研究人员进行了许多探索，寻找用于制备治疗肝脏疾病的药物的新化合物。 我们研究合成了大量新化合物，通过药理实验研究筛选发现，本专利技术的新化合物具有显著的保肝活性，同时具有良好的抗病毒作用，还具有显著的抗炎活性。 本专利技术的技术方案如下 本专利技术提供了如式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐 其中， R1为F、Cl、Br或I； R2为H，或者1～3分子葡萄糖基、葡萄糖醛酸基、阿拉伯吡喃糖基、阿拉伯呋喃糖基、鼠李糖基、核糖基、脱氧核糖基、乳糖基、半乳糖基、半乳糖醛酸基、麦芽糖基、甘露糖基、木糖基； R3、R4、R5各自为独立的羟基，或者取代或未被取代的C1-6的直链或支链的烷基、烯基或烷羟基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基、异丙稀基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基；其中，所述的取代基可以为羟基，氨基，硝基，氟，氯，溴，碘，C1-6的直链或支链的烷基或烯基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基、异丙稀基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基，C6-10的芳基，选自苯基、α-萘基或β-萘基，C1-4直链或支链的烷基酰氨基，选自甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基，C1-4直链或支链的烷氧基羰基，选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基。 优选的化合物为 R1为F、Cl或Br； R2为H，或者1～3分子葡萄糖基、葡萄糖醛酸基、阿拉伯吡喃糖基、阿拉伯呋喃糖基、鼠李糖基； R3、R4、R5各自为独立的羟基，或者取代或未被取代的C1-4的直链或支链的烷基、烯基或烷羟基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基、异丙稀基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基；所述的取代基同上所述。 进一步优选的化合物为 R1为F或Cl； R2为H，或者1～3分子葡萄糖基、葡萄糖醛酸基、阿拉伯吡喃糖基、阿拉伯呋喃糖基； R3、R4、R5各自为独立的羟基，或者取代或未被取代的C1-3的直链或支链的烷基、烯基或烷羟基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基、异丙稀基、羟甲基、羟乙基、羟丙基；所述的取代基同上所述。 更进一步优选的化合物为 R1为F或Cl； R2为H，-β-D-葡萄糖基、-α-D-葡萄糖基或-β-D-葡萄糖醛酸基-α-D-葡萄糖醛酸基； R3为甲基或羟甲基； R4为甲基或羟甲基； R5为甲基、羟基或羟甲基。 最优选的化合物为 R1为F或Cl，R2为H或-β-D-葡萄糖醛酸基-α-D-葡萄糖醛酸基，R3为甲基，R4为甲基，R5为甲基，即 3β-羟基-9-氟-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物A)，结构式如下 3β-羟基-9-氯-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物B)，结构式如下 3-(β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸)-9-氟-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物C)，结构式如下 3-(β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸)-9-氯-11-氧代-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物D)，结构式如下 3β-羟基-9-氟-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物E)，结构式如下 3β-羟基-9-氯-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物F)，结构式如下所示 3-(β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸)-9-氟-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物G)，结构式如下所示 3-(β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸)-9-氯-18β，20β-齐墩果烷-12-烯酸(以下简称化合物H)，结构式如下所示 上述化合物的结构中含有多个手性碳，手性碳上的基团可以为α或β构型，所以可以有多种立体异构体，尤其是其18位的α-H可以变为β构型，如式(II)所示，其中X、R1、R2、R3、R4、R5的含义同上所述。 上述化合物或其立体异构体的结构中含有羧基，为了提高其水溶性或稳定性等可以成盐，包括金属盐，例如钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐、锌盐、铋盐、铝盐、银盐、铜盐、铁盐、锰盐、钴盐、镧盐、钐盐等，尤其是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、铋盐、铝盐；铵盐；有机胺盐，例如葡甲胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐等；根据化合物的不同，可以是单盐、二盐、三盐或复合盐。 本专利技术化合物可以通过下列工艺制备，但不仅限于下列工艺 步骤1——制备中间体化合物在干燥的反应瓶中，加入乙酸酐和吡啶，搅拌后加入结构式(III)所示化合物或其异构体(其中X、R2、R3、R4、R5的含义同上所述)，搅拌至反应完毕。在剧烈搅拌下将反应液倒入冰水中，析出固体，60℃干燥后再加入到反应瓶中，加入无水乙醇和浓硫酸，加热搅拌回流，反应完毕，回收溶剂，本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下式所示的化合物或其立体异构体及其盐： ＊＊＊ 其中， Ｘ为＊＊＊ Ｒ↑［１］为Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ； Ｒ↑［２］为Ｈ，或者１～３分子葡萄糖基、葡萄糖醛酸基、阿拉伯吡喃糖基、阿拉伯呋喃糖基、鼠李糖基、核糖基、脱氧核糖基、乳糖基、半乳糖基、半乳糖醛酸基、麦芽糖基、甘露糖基、木糖基； Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］各自为独立的羟基，或者取代或未被取代的Ｃ↓［１－６］的直链或支链的烷基、烯基或烷羟基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、１－丙稀基、２－丙稀基、异丙稀基、１－丁烯基、２－丁烯基、３－丁烯基、异丁烯基、１－戊烯基、２－戊烯基、３－戊烯基、４－戊烯基、１－己烯基、２－己烯基、３－己烯基、４－己烯基、５－己烯基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基；其中，所述的取代基选自羟基，氨基，硝基，氟，氯，溴，碘，Ｃ↓［１－６］的直链或支链的烷基或烯基，Ｃ↓［６－１０］的芳基，Ｃ↓［１－４］直链或支链的烷基酰氨基，Ｃ↓［１－４］直链或支链的烷氧基羰基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，
申请(专利权)人：黄振华，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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