本发明专利技术公开了通过施用治疗有效量的糖脂到受试者而用于诱导受试者对伯氏螺旋体（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｄｏｒｆｅｒｉ）的免疫应答的独特的化合物。这种施用尤其可用于防止或治疗受试者的莱姆症（Ｌｙｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ）。所述化合物，及其治疗用盐可以配制成药物或免疫原性的组合物。
【技术实现步骤摘要】
本申请是2004年4月2日提交的申请号为200480009311.9 (国 际申请号PCT/US2004/010007)，专利技术名称为"含胆固醇的化合物以及 其用作针对伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi )的免疫原的应用"的分 案申请。此处的公开涉及含胆固醇的脂领域，并且涉及这些含胆固醇 的脂在产生针对伯氏疏螺旋体(B. burgdorferi )的免疫应答中的应用。
技术介绍
莱姆症是一种蜱媒的伯氏疏螺旋体(B. burgdorferi)引起的人畜共 患疾病(Steere等，N. Engl. J. Med.， 308: 733-740， 1983)。当易受感染 的寄主被硬蜱咬过后，伯氏疏螺旋体进入皮肤内。伯氏疏螺旋体是具 有围绕原生质圆柱复合体的外细胞膜的螺旋状游动细胞，所述复合体 由细胞质，细胞壁，内细胞膜和不位于细胞表面而是位于外细胞膜和 原生质圆柱之间的周质空间中的纤毛组成。外细胞膜和纤毛被认为在 疾病过程中寄主-寄生虫相互作用中起重要作用，并己经进行多个研究， 鉴定主要的表面暴露的作为重要的免疫原的蛋白质(Barbour等， J.Clin.Invest.72:504-515， 1983)。初期人的皮肤表现叫作慢性游走性红斑(ECM)，而皮肤的长期感 染产生慢性萎缩性肢皮炎(Asbrink等，Acta Ders .Vene 7-eol .64:506-512， 1984)。 疏螺旋体还进入寄主的循环系统并分布到 各种器官，包括脑和关节(Barbour等，Microbiol.Rev. 50:381-400， 1986)。病原体的二次传播产生各种临床综合症，包括淋巴细胞脑膜神 经根炎(Pfister等，J. Neurol .118:1-4,1984)，心肌炎(Steere等，Ann. Intern .Med. 93:8-10,1980)和慢性关节炎(Steere等,Ann. Intern .Med. 90:286-291,1979)。在许多病人体内， 一些组织，尤其是脑和关节的感 染持续多年并可以严重的致残。这些形式的慢性莱姆症是寄主不能除 去自身的传染物的后果，并也许是自身免疫作用发展的结果(Steere等， alvin .Iiiteri 7.Med. 99:76-82,1983)。已经显示针对伯氏疏螺旋体B31株抗原最早形成的IgM抗体，其 在1983年保存在美国典型培养物中心，获取号ATCC 35210，是直接 针对属特异性的分子量41kd的叫做鞭毛蛋白(flagellin)的纤毛多肽 (Craft等,J. Clin .Invest .78:934-939,1986)，并且其与单克隆抗体H9724 反应(Barbour等，Infect.Immun.52:549-554， 1986)。 此外IgG抗体首 先针对41kd鞭毛蛋白，但是更严重的疾病时IgG抗体形式针对其它 的免疫原，尤其是针对两个分子量31kd和34kd的大量的蛋白。这两 个蛋白，已经命名为OspA(31kd)和OspB(34kd)，被发现位于伯氏疏螺 旋体表面并深入其外部液体细胞膜(Barbour等，J. Clin. Invest. 72:504-515, 1983)。US专利4,721,617公开了灭活的完整伯氏疏螺旋体作为针对莱姆 症的疫苗的应用。此外，US专利6,203,798教导了蛋白质抗原，OspA 和OspB作为候选疫苗的应用。然而，2002年2月25日生产商宣布包 含OspA的LYMErixTM莱姆症疫苗将不再市场上可买到。因此，需要一种可用于产生针对伯氏疏螺旋体的免疫应答，比如 保护性的免疫应答的试剂，以生产有效的疫苗防止莱姆症。专利技术简述此处公开独特的化合物和其类似物比如其治疗用盐。根据一个方 面，此处公开的是以下通式A的新型化合物，或其药物用盐或复合物。<formula>complex formula see original document page 6</formula>其中Ri选自叠氮基，氨基，取代氨基，联氨基(例如-NHNH2)，酰 肼(例如-C(0)NHNH2)，氨基脲(例如-NHC(0)NHNH2)，或碳酰肼(例如， -NHNHC(0)NHNH2);W选自含有1到25个碳原子的饱和或不饱和的碳链，尤其是5 到20个碳原子，或含有1到25个碳原子饱和到不饱和取代碳链，尤 其是5到20个碳原子；并且L选自O，N,S,P,或亚烷基(例如，亚甲基(-CH2-)。根据另一个方面，此处公开一种纯化的具有通式B的复合物，其中"16"表示直链烷基取代基中碳原子数量。此处这个具体的 纯化的化合物仅是为了方便起见称作"BBGL-II" (g卩，伯氏疏螺旋体 糖脂-II)。在另一方面，此处公开包含(i)载体和(ii)通式A或B的化合物的共 轭物，其中通式A或B的化合物与载体结合。公开的化合物和共轭物(通式A和B)可被用于在受试者中通过施 用治疗有效量的化合物或共轭物到受试者而诱导针对伯氏疏螺旋体的 免疫应答。这种施用尤其可用于防止或治疗受试者的莱姆症(Lyme disease)。所述化合物，和其治疗用盐可以配制成药物或免疫原性组 合物。上述及其他特征和优点从以下多个参考附图的实施方案详细说明 将变得更明显。附图说明图1是来自伯氏疏螺旋体的脂类提取物的TLC分析的数字图像。 来自B31(A道)，N40(B道)，和BL303(C道)的总脂类提取物暴露于碘 蒸汽，用蒽酮试剂喷雾(D道)，和用小鼠抗BBGL-II抗血清免疫染色(E 道)。或者，超声处理的B31细胞上样到Detoxi-凝胶柱，用脱氧胆酸洗 脱结合的物质，并将其脂类暴露于碘蒸汽(F道)。图2是BBGL-II和BBGL-III钠加成物的MALDI-TOF质谱的部 分数字图像。在m/z 809.87和835.87的两个假分子离子主峰 表示具有BBGL-II(A)的棕榈酸(M1 )和油酸的(MH)衍生物的胆固醇基半 乳糖，在m/z 780.1和806.1的假分子离子+表示用二棕榈酰^111) 和棕榈酰油酰(M^衍生物(B)取代的单半乳糖基二酰基甘油 (BBGL-m)。图3A-B是糖脂BBGL-II在CDC13中在126MHz的DEPT 13C NMR谱的数字图像。图3A仅仅是通过DEPT-90试验获得的CH信 号的数字图像。图3B是从DEPT -150-fx DEPT-90计算的阳性CH 3 和阴性CH2的数字图像，其中f是试验性的校准因子。图4显示糖脂BBGL 1I-AC3在CDC13中在500/126MHz的部分 2D^/。CHMBCNMR谱，显示残基间，^/"C对Gal/乙酰碳酰基 13C, Ga^H/脂肪酸酯碳酰基"C，和胆固醇H-3/GalC-l组合物的结合 性。此外显示两个残基内的结合性。图5显示BBGL-II-Ac3在CDC13中在500MHz的2D 'H"H COSY-30NMR谱，显示邻近和成对的&/lH结合性。图6显示糖脂BBGL-m在CDC13中在500MHz的2D & /H TOCSYNMR谱。鉴定了Gal， Gro，和脂肪酸18:1子谱的特征。图7显示糖脂BBGL-I本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下通式Ａ的化合物，或其药用盐或复合物，其中通式Ａ的化合物包括， ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］选自叠氮基，氨基，取代氨基，联氨基，酰肼，氨基脲，或碳酰肼； Ｒ↑［２］选自含有１到２５个碳原子的饱和或不饱和碳链，或含有１到２５个碳原子的饱和的到不饱和的取代碳链；和 Ｌ选自Ｏ，Ｎ，Ｓ，Ｐ或亚烷基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吉尔本梅恩阿凯姆，乔安娜库布勒基尔布，雷切尔施内尔松，约翰B罗宾斯，文斯波日高伊，
申请(专利权)人：美国政府健康及人类服务部，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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