一类对GPR84具有激动作用的化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法，以及其作为GPR84激动剂工具小分子中的应用，和其在制备治疗败血症的药物中的应用。

A group of compounds that have an exciting effect on GPR84, a process for their preparation and their use

The present invention relates to compounds of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, its preparation method, and its application as a GPR84 tool for small molecules in the excited agent, and its application in preparation of medicine in the treatment of sepsis.

【技术实现步骤摘要】
一类对GPR84具有激动作用的化合物及其制备方法和用途
：本专利技术涉及一类通式Ⅰ所示对GPR84具有激动作用的化合物及其制备方法，以及其在制备治疗败血症的药物中的用途。
技术介绍
：G蛋白偶联受体是一大类膜蛋白受体，有367个人类基因编码相关蛋白，它几乎参与所有细胞生理功能的调节。目前，有许多已知的GPCRs配体如：气体、激素、神经递质、趋化因子等。此外，研究发现许多游离脂肪酸(freefattyacidsFFA)为GPCRs的内源性配体，其主要是通过结合游离脂肪酸受体(FreefattyacidReceptors，FFARs)，激活下游一系列细胞通路，从而调节机体生理活动，研究表明FFAs对葡萄糖稳态、脂质的形成、免疫反应等有重要作用(TomoYonezawa,等FreeFattyAcids-SensingGProtein-CoupledReceptorsinDrugTargetingandTherapeutics.CurrentMedicinalChemistry2013,20(30),3855-3871)。GPR84(G蛋白偶联受体84)亦是一类膜蛋白受体，由25-35个连续的氨基酸构成七个跨膜α螺旋结构，是最新发现的一类视紫红质样受体。gpr84首先是由Wittenberger用EST(ExpressedSequenceTag)方法克隆得到。人类gpr84位于12号染色体上，鼠类gpr84位于15号染色体上，GPR84主要表达在骨髓、外周血白细胞(包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)中(TimoWittenberger*,H.C.S.a.S.H.,AnExpressedSequenceTag(EST)DataMiningStrategySucceedingintheDiscoveryofNewG-ProteinCoupledReceptors.JOURNALOFMOLECULARBIOLOGY2001,303(3),799-813)在LPS存在的条件下，中链脂肪酸可以通过GPR84显著上调巨噬细胞系RAW264.7细胞中IL-12p40亚基，IL12p40在细胞介导免疫中发挥了重要作用，它能保护Th1而抑制Th2(Wang,J等,Medium-chainfattyacidsasligandsfororphanGprotein-coupledreceptorGPR84.TheJournalofbiologicalchemistry2006,281(45),34457-64.)，说明GPR84具有维持Th1和Th2平衡功能，对于多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎等自身免疫性及炎症性疾病有重要意义。此外，肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生与慢性炎症密切相关，当巨噬细胞侵润脂肪组织时可通过分泌细胞因子促进炎症反应的发生，同时脂肪细胞中GPR84表达会增加，显示GPR84也参与了脂肪酸代谢和免疫系统间的交叉调节(Perseghin,G.；Petersen,K.；Shulman,G.I.,Cellularmechanismofinsulinresistance:potentiallinkswithinflammation.Internationaljournalofobesityandrelatedmetabolicdisorders:journaloftheInternationalAssociationfortheStudyofObesity2003,27Suppl3,S6-11.)。2006年Ling小组发现GPR84能被中链游离脂肪酸(MCFA)激活，不能被长链游离脂肪酸(LCFA)和短链游离脂肪酸(SCFA)激活，其中葵酸(C10：0)、蓖麻油酸(C11：0)、月桂酸(C12：0)激动活性最好，其活性分别是4μM、8μM、9μM(CHO-GPR84细胞，cAMP实验)。另外，他们还报道了一个相对较好激动活性的化合物二吲哚甲烷(diindolylmethane,DIM)，DIMEC50＝0.5μM([35S]-GTPγS结合实验)，0.7μM(cAMP实验)。Suzuki等研究发现2-或3-羟基MCFA(2-OH-C10，3-OH-C10，2-OH-C12，3-OH-C12)也具有GPR84的激活活性，此外筛选发现6-OAU对GPR84有较好的活性(EC50＝0.661μM)(Suzuki,M.等Oda,T.,Medium-chainfattyacid-sensingreceptor,GPR84,isaproinflammatoryreceptor.TheJournalofbiologicalchemistry2013,288(15),10684-91)。由于GPR84正常生理表达量较低，只有在一定刺激下诱导其高表达，而其表达量的高低与炎症反应有很大的关系，是治疗炎症相关疾病非常好的靶标，但目前其具体作用机制仍然不明，且目前无很好的GPR84激动剂，阻碍了GPR84作用机制的研究，故急需设计合成一系列具有较好激动活性的化合物。本专利技术涉及合成了一系列小分子化合物，对GPR84有很好的激动活性，相对于目前报道的对GPR84激动剂活性有了较大幅度的提高，从而为GPR84的作用机制研究提供较好的工具小分子，以及为抗败血症药物发现开辟新途径。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于设计与合成一类新型的化合物，其可以作为GPR84的激动剂，从而为GPR84的作用机制研究提供较好的工具小分子，以及为抗败血症药物发现开辟新途径。本专利技术的另一目的也在于提供上述化合物的制备方法。本专利技术的又一目的是提供一种包含上述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术的又一目的是提供上述化合物的用途。本专利技术所述一类通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为R1a、R1b或R1c；R5a、R5b和R5c各自独立地为：甲基、异丙基、C2-C9烯基、C2-C4炔基、3-6元环烷基、氰基、羟基、无取代苯基、C1-C4烷基取代的苯基、C1-C3烷氧基取代的苯基、或氟取代的苯基；优选地，R5a、R5b和R5c各自独立地为：甲基、异丙基、C2-C9烯基、乙炔基、3-4元环烷基、氰基、羟基、无取代苯基、C1-C4烷基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、或氟取代的苯基；n为0-16的整数；优选0-9的整数；T、W和Y各自独立地为氧、氮或碳；优选为氮或碳；R2为羟基、氨基、三氟甲基或C1-C3烷基；优选为羟基、氨基、三氟甲基或甲基；R3不存在，或为氢、苄基或C1-C6烷基；优选地，R3不存在，或为氢或苄基；R4不存在，或为氢或C1-C3烷基；优选地，R4不存在，或为氢或甲基；Z为-OH、-NH2、＝O、＝S或C1-C6烷基羰基。在本专利技术的进一步实施方式中，通式Ⅰ中：R1为R1a，其中R5a为甲基、异丙基、3-4元环烷基、无取代苯基、氰基、羟基、C1-C4烷基取代苯基、甲氧基取代苯基、或氟取代苯基；R2为羟基；n为0-14；T、W和Y各自独立地为氧、氮或碳；R3不存在，或为氢、苄基、C1-C3烷基；R4不存在，或为氢或C1-C3烷基；Z为-OH、-NH2、＝O、＝S或C1-C6烷基羰基。在本专利技术的进一步实施方式中，通式Ⅰ本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如下通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一类如下通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为R1a、R1b或R1c；R5a、R5b和R5c各自独立地为：甲基、异丙基、C2-C9烯基、C2-C4炔基、3-6元环烷基、氰基、羟基、无取代苯基、C1-C4烷基取代的苯基、C1-C3烷氧基取代的苯基、或氟取代的苯基；n为0-16的整数；T、W和Y各自独立地为氧、氮或碳；R2为羟基、氨基、三氟甲基或C1-C3烷基；R3不存在，或为氢、苄基或C1-C6烷基；R4不存在，或为氢或C1-C3烷基；Z为-OH、-NH2、＝O、＝S或C1-C6烷基羰基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为R1a、R1b或R1c；R5a、R5b和R5c各自独立地为：甲基、异丙基、C2-C9烯基、乙炔基、3-4元环烷基、氰基、羟基、无取代苯基、C1-C4烷基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、或氟取代的苯基；n为0-9的整数；T、W和Y各自独立地为氮或碳；R2为羟基、氨基、三氟甲基或甲基；R3不存在，或为氢或苄基；R4不存在，或为氢或甲基；Z为-OH、-NH2、＝O、＝S或C1-C6烷基羰基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：南发俊，谢欣，刘阳，张庆，陈林海，杨慧，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31