6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型制造技术

本发明专利技术涉及药学领域，提供了化合物6‑((6,7‑二甲氧基喹唑啉‑4‑基)氧基)‑N,2‑二甲基苯并呋喃‑3‑甲酰胺的新晶型、溶剂合物及其晶型、其药物组合物，及其制备方法和应用。

6 ((6,7 two methoxy quinazoline 4 base) oxy) N, 2 two methylbenzofuran 3 formamide crystal

The present invention relates to the field of medicine, provides 6 compounds ((6,7 two methoxy quinazoline 4 base) oxy) N, new crystal type, 2 two methylbenzofuran 3 formamide solvate and crystal type, its pharmaceutical composition and its preparation method and application.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于药学领域，提供了化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的新晶型、溶剂合物及其晶型、其药物组合物，及其制备方法和应用。
技术介绍
本专利技术相关化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其化学结构见式A，具有有效抑制KDR激酶的活性。血管内皮生长因子(VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF)，及其受体VEGFR-2，也称作激酶插入区受体(KinaseinsertDomain-containingReceptor,KDR)，一起形成了一个很重要的血管生成途径。研究表明，通过抑制KDR可导致内皮细胞凋亡，从而抑制血管的形成(RubinM.Tuder,Chest,2000；117:281)。因此，KDR抑制剂可用于治疗血管生成异常有关的疾病，例如癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。研究表明化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺可用于血管增生相关的疾病，例如用于癌症的治疗。化合物能够以至少一种晶体结构或固体形态存在的现象称为多晶型现象。很多化合物能够以多种晶体形态存在，也可以以无定形的固体形式存在。在发现一种化合物的多晶型现象之前，很难预知(1)特定的化合物是否存在多晶型现象；(2)如何制得这些未知的多晶型；(3)这些多晶型的性质会是怎样的，例如稳定性。参见J.Bernstein\PolymorphisminMolecularCrystals\,OxfordUniversityPress,(2002)。由于任何固体的特性取决于结构和化合物本身的性质，因此，化合物的不同固体形式可以并经常表现出不同的物理和化学性质。化学性质的差异可以通过多种分析技术手段来测定、分析和比较，而这些的差异最终可以用来区分这些存在的不同固体形态。此外，物理性质的差异，例如溶解度和生物利用度，在描述药物化合物的固体形态时也很重要。同样地，在药物化合物，例如式A化合物的开发中，药物化合物的新晶体和无定形形态也很重要。专利WO2009/137797A2揭示了化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺及其制备方法。专利技术概述经过大量探索研究，我们发现式A化合物(6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺)可以存在不同结晶型态，并可以与某些溶剂形成溶剂合物。我们对式A化合物的多晶型进行了大量研究，用来确定并制备得到符合药用需求的结晶型态。基于这些研究，本专利技术提供了式A化合物的新的晶型、其溶剂合物及其晶型，它们分别指定为晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII。一方面，本专利技术提供的式A化合物或其溶剂合物的多晶型具有结晶性好、无吸湿性和稳定的特性。首先，本专利技术提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的I型晶体，即式A化合物的晶型I。其次，本专利技术提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的溶剂合物，其分别为式A化合物的乙醇合物、乙酸合物和二氧六环合物。其次，本专利技术提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的溶剂合物，其分别为式A化合物的半乙醇合物、一乙酸合物和一二氧六环合物。再其次，本专利技术提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的半乙醇合物，即式A化合物的晶型II。再其次，本专利技术提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的III型晶体，即式A化合物的晶型III。再其次，本专利技术提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的一乙酸合物，即式A化合物的晶型IV。再其次，本专利技术提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺VII型晶体，即式A化合物的晶型VII。再其次，本专利技术提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的一二氧六环合物，即式A化合物的晶型VIII。另一方面，本专利技术提供了式A化合物的晶型、式A化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)的制备方法，这些制备方法是可重复的，并且易于操作。又一方面，本专利技术提供了药物组合物，所述的药物组合物含有有效量的式A化合物的晶型和式A化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII)中的一种或多种，以及余量的至少一种药学上可接受的载体。本专利技术还提供了治疗方法，该方法可治疗被认可有需要的个体的与KDR抑制相关的疾病，例如与血管生成异常有关的疾病，如癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。该方法包括向有需要的个体施用有效量的式A化合物，其中式A化合物以一种或多种本专利技术的式A化合物的晶型和/或式A化合物的溶剂合物或其晶型的形式存在，例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII或晶型VIII，和/或式A化合物的药学上可接受的盐。本专利技术还提供了用式A化合物的晶型和/或式A化合物的溶剂合物或其晶型(如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VII或晶型VIII)用于制备药物的用途，所述药物用于治疗血管生成异常有关的疾病。在一些实施方案中所述血管生成异常有关的疾病选自癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。附图说明图1表示式A化合物的晶型I的粉末X-射线衍射图，横轴(X-轴)是衍射角度2θ，纵轴(Y-轴)是衍射强度(计数)。图2表示式A化合物的晶型I的差示扫描量热图(DSC)，横轴(X-轴)是温度(℃)，纵轴(Y-轴)是热流(mW)。图3表示式A化合物的晶型I的热重分析图(TG)，横轴(X-轴)是温度(℃)，纵轴(Y-轴)是重量百分数(％)。图4表示式A化合物的半乙醇合物的晶型II的粉末X-射线衍射图，横轴(X-轴)是衍射角度2θ，纵轴(Y-轴)是衍射强度(计数)。图5表示式A化合物的半乙醇合物的晶型II的差示扫描量热图(DSC)，横轴(X-轴)是温度(℃)，纵轴(Y-轴)是热流(mW)。图6表示式A化合物的半乙醇合物的晶型II的热重分析图(TG)，横轴(X-轴)是温度(℃)，纵轴(Y-轴)是重量百分数(％)。图7表示式A化合物的晶型III的粉末X-射线衍射图，横轴(X-轴)是衍射角度2θ，纵轴(Y-轴)是衍射强度(计数)。图8表示式A化合物的晶型III的差示扫描量热图(DSC)，横轴(X-轴)是温度(℃)，纵轴(Y-轴)是热流(mW)。图9表示式A化合物的晶型III的热重分析图(TG)，横轴(X-轴)是温度(℃)，纵轴(Y-轴)是重量百分数(％)。图10表示式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的粉末X-射线衍射图，横轴(X-轴)是衍射角度2θ，纵轴(Y-轴)是衍射强度(计数)。图11表示式A化合物的一乙酸合物的晶型IV的差示扫描量热图(DSC)本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物6‑((6,7‑二甲氧基喹唑啉‑4‑基)氧基)‑N,2‑二甲基苯并呋喃‑3‑甲酰胺的晶型I。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.10 CN 20141045635091.化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型I。2.根据权利要求1的晶型I，其特征在于，所述晶体在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：5.3、10.7、13.9和14.6，每个2θ值约有±0.2°的误差。3.化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型III。4.根据权利要求3的晶型III，其特征在于，所述晶体在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：7.2、8.6、14.4和15.2，每个2θ值约有±0.2°的误差。5.化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型VII。6.根据权利要求5的晶型VII，其特征在于，所述晶体在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：9.0、11.8和13.6，每个2θ值约有±0.2°的误差。7.化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的溶剂合物，所述溶剂合物为乙醇合物、乙酸合物或二氧六环合物。8.如权利要求7所述的溶剂合物，其特征在于，所述乙醇合物为半乙醇合物。9.根据权利要求8所述的溶剂合物，其中所述乙醇合物为晶型II。10.根据权利要求9所述的溶剂合物，其在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：8.2、10.3、12.1和13.2，每个2θ值约有±0.2°的误差。11.如权利要求7所述的溶剂合物，其特征在于，所述乙酸合物为一乙酸合物。12.根据权利要求11所述的溶剂合物，其中所述乙酸合物为为晶型IV。13.根据权利要求12所述的溶剂合物，其在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：5.7、7.6、10.5和11.5，每个2θ值约有±0.2°的误差。14.如权利要求7所述的溶剂合物，其特征在于，所述二氧六环合物为一二氧六环合物。15.根据权利要求14所述的溶剂合物，其中所述二氧六环合物为晶型VIII。16.根据权利要求15所述的溶剂合物，其在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：9.0、14.5、16.3和16.8，每个2θ值约有±0.2°的误差。17.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有有效量的权利要求1-16中任意一项所述的晶型或溶剂合物中的一种或多种，以及至少一种药学上可接受的载体。18.权利要求1-16中任意一项所述的晶型或溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗血管生成异常有关的疾病，例如癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。19.治疗被认可有需要的个体的与KDR抑制相关的疾病的方法，例如与血管生成异常有关的疾病，如癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病，该方法包括向所述个体施用有效量的根据权利要求1-16中任意一项所述的晶型或溶剂合物。20.根据权利要求1-16中任意一项所述的晶型或溶剂合物，其用于治疗与KDR抑制相关的疾病，例如与血管生成异常有关的疾病，如癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。21.根据权利要求1或2的晶型I的制备方法，包括:(1)将化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺混合于至少一种溶解溶剂或混合溶解溶剂中，加热该混合物至回流得溶液；其中，所述至少一种溶解溶剂选自甲醇、C3-6烷基醇、乙酸和非质子溶剂；所述混和溶解溶剂选自两种及更多种非质子溶剂组成的混合物、或者水互溶性有机溶剂和水组成的混合物，其中水互溶性有机溶剂占所述混合溶解溶剂的体积百分数少于约50％；(2)慢慢冷却步骤(1)得到的溶液到室温；然后(3)分离得到6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型I固体；(4)干燥步骤(3)所得固体。22.根据权利要求1或2的晶型I的制备方法，包括:(1)将化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺混合于至少一种溶解溶剂中，然后加热混合物至回流得第1溶液；其中，所述溶解溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺；(2)向所述第1溶液中加入至少一种反溶解溶剂，得到第2溶液；(3)将所述第2溶液慢慢自然冷却至室温；然后(4)分离得到6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型I固体；(5)干...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴振平，李文姬，储玉平，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31