具有抗质粒作用的化合物和药用组合物及其制法制造技术

本发明专利技术的主题是具有抗质粒作用的化合物，该化合物的通式为Ｏ（ＯＱ）Ｃ－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｙ，其中Ｑ是指β－皮考啉基－甲碘化合物或１－甲基－４－哌啶基（ｐｉｐｅｒｙｄｙｌ）或３－（４’－氟代苯基）－２，２－二甲基－２－硅杂－丙氧基或２－二甲基－氨基－乙基－甲碘化物且Ｙ是指２，２－二甲基－２－硅杂－己氧基或３－（４’－氟代苯基）－２，２－二甲基－２－硅杂－丙氧基或５－（４’－氟代苯基）－４，４－二甲基－４－硅杂－戊氧基或３－三甲基ｓｉｌｉｌ－丙氧基。本发明专利技术的主题是生产上述化合物的方法。本发明专利技术的主题也是包括上述组份的具有抗质粒作用的药用组合物及其生产方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
好几篇科学出版物已公开了有关具有抗质粒作用的化合物。但是至今在文献中没有提到羟基-苯甲酸的抗质粒作用，只是有一些出版物涉及到它的抗菌作用(例如Himejima，Masaki；kubo，Isako，J，Agric.1991，39/2，411-421)。抗质粒作用化合物的重要性在于它们具有消除细菌已获得的对常常拯救生命的抗生素抗性的能力。当人健康时，环境中存活的细菌对健康的影响似乎是不重要的。只有当人因感染它们生病时，它们才变得重要起来。大部分细菌疾病能够用抗生素治愈，但是有数量不断增长的感染不能治愈，这些致命的问题是由病菌的抗性引起的。对抗生素不敏感的现象，抗性不仅在人致病菌中传播，而且也在动物和植物的致病菌中传播。在需氧菌和厌氧菌中都出现了抗性。这些细菌菌株对多数抗生素都是有抗性的，甚至对那些为治疗严重感染所储备的抗生素例如氨基糖苷类，青霉素、先锋霉素和四环素类也具有抗性。我们确立的目标是生产一种或多种具有抗质粒作用的化合物。我们已经发现某些羟基-苯甲酸衍生物具有抗质粒作用。有一些特殊类型的细菌，它们经常引起流行性感染，能够使好几种抗生素失效。细菌按照它们对抗生素的抗性的来源可以分为三组a)涉及种类的抗性，常见现象是一类细菌针对一类抗生素，b)起源于突变的抗性，对一类抗生素可能性很小的现象，因此它的现实重要性较小，c)最危险的一类抗性，称之为质粒偶连的感染抗性是注意的焦点，它在细菌中蔓延生长。质粒是DNA分子，它具有特殊的增生机理并且携带独立于细菌染色体的遗传信息，它们可以传递各种特性例如对抗生素的抗性、毒性等。抗性质粒在抗生素存在下能够使细菌增生并且细菌不仅会将这种特性传递给它们的下代，而且甚至传递给在它们的环境中的其他细菌。在人和动物菌群中普遍扩散对抗生素的抗性在大约30年前就已经公知了。以前的研究工作已经发现丫啶颜料、溴化乙锭和十二烷基磺酸钠对质粒增生具有拮抗作用，因为这些化合物毒性大，所以它们不适合用于医疗目的。两种公知药物氯丙嗪和异丙嗪在体外消除了10％到30％的细菌培养物大肠杆菌对四环素、氯霉素(chloro-amphenicol)和磺胺的抗性，这一认识成为目标是消除质粒的实验的基础。该实验是用一些公知的文献中记载的菌株的细菌培养物和在特定选择性培养基上丢失特定质粒的细胞培养物进行的。对R-质粒和F′lac质粒的清除以及抑制R-质粒转移的传播进行了研究。不断扩展的抗性使得药剂领域的研究工作不断寻找新抗生素并提供含有它们的药物。使用我们申请的主题化合物不仅在经济效益上会有收获而且可能会成功治愈许多患者，这些患者实际上因为抗性已经无法康复，它会在体内试验中提供相似结果。我们通过体外抗质粒作用的试验研究从36种化合物中发现了三种有效化合物。这些化合物的商标是FC-1181、FC-1186和Sila-439。将化合物sila-429(75％)对三种典型的抗生素抗性菌株进行了试验，这三个菌株是多种抗性的无硝不动杆菌、对庆大霉素有抗性的金黄色葡萄球菌和对Methycilline有抗性的金黄色葡萄球菌菌株。从36种化合物中的3种化合物被证实具有所寻找作用的活性，这一事实应当被看作是国际水平的显著成果。我们已经进行了毒理学的初步试验并且发现接种50mg/kg剂量的小鼠存活并且非常象对照组中腹膜内接种0.2ml生理盐水的小鼠那样活泼运动。我们使用了每10g体重0.2ml的常用接种剂量。当我们把剂量增加到10倍到500mg/kg时，在腹膜内接种后2分钟内5只接种过的小鼠出现痉挛并且5只小鼠全部死亡。在初步毒理学试验的基础上可以推测出LD50值是体外有效剂量的4到6倍。后一事实应当在处理毒理学和临床药理学的研究机构进行研究。该试验应当在检查体内环境质粒消除后结束。与所检测的分子有关的试验结果和量子化学计算使我们在生物学作用和分子结构之间存在的关系的基础上了解了一些对设计抗质粒药剂的看法。某些化合物在初步试验和计算的结果基础上似乎是有希望的。为此将上述化合物组中的一些典型化合物在实验室实验中进行了合成和检测。HU 180，334(IPC C07C 87/78)的匈牙利专利说明书描述了1，1-双苯基-2-il-烷基-胺(amin)衍生物的生产。US 4,695,631(IPC C07C 87/24)的专利说明书描述了生产烯胺和烯亚胺的方法。抗生素经常用来消除来自于宿主细胞的质粒或其他类似于染色体的物质。Michel，Briand和他的同事们描述了使用几种包括西诺沙星和新生霉素的4-喹诺酮衍生物(J.Antimicrob.Chemother.，18，667-674/1986/)来根除各种来自于肠肝菌科属细胞的抗药质粒。在一份公开给公众审查的美国专利54415/1990中为生产牛的促生长激素描述了一种特殊质粒的开发方法、质粒限制性酶切图谱和功能以及该方法的流程图。在所引用的文献资料的基础上可以确认没有影响本专利技术主题的相关方法公开，因此不再对它们进行回顾。因为我们通过分析化学结构和生物学作用之间的关系致力于寻找下列研究活性(应当是本专利技术的目标)的基础以便在我们的工作中达到我们的目的并且有基础研究的成分，所以我们已经试验了我们认为有抗质粒作用的化合物组的多种代表物。我们能够根据取代基和官能团建立与抗质粒作用容易识别的关系。我们在试验过程中已经确立了具有通式(I)的苯甲酸衍生物和那些苯甲酰亚胺作新化合物具有抗质粒作用。通式(I)如附图说明图1中所示。在本专利技术说明书的第1项权利要求中确定了化合物的取代基。本专利技术的范围包括具有抗质粒作用的药用组合物及其生产方法。我们在1962到1998年6月的化学文摘中以关键词“苯甲酰胺”和“苯甲酸”并在HU，DE，EP和US专利说明书中按照专利申请形式中所限定的分类号对以前的出版物进行了检索。通过新颖性检索没有发现较早的文献，其中发现了含有本申请第1项权利要求所定义的取代基的通式I的苯甲酸和苯甲酰胺衍生物的描述。因此该化合物及其生产以及它们作为药用组合物活性物质的用途是新的。在文献中描述了该化合物并且只与我们通式(I)的衍生物相似。这种化合物是邻二甲基-甲氧基-silil-苯甲酸甲酯和邻三甲氧基-silil-苯甲酸三甲基-silil-酯。在含有亚烷基-氧连接的化合物亚烷基链上有氧代-氧原子。这种化合物是2-苯甲酸酰胺。3--苯甲酸-甲酯在硅原子和基本框架之间乙氧基-甲基-咪唑基连接上不同于通式(I)的化合物。2-甲酰基-5-甲氧基-6-甲基3--苯甲酸-烯丙基酯在其多取代环上不同于本申请所需的化合物。所定义的化合物在体外试验中显示出了可观的抗质粒作用。化合物Sila-439(75％)和FC-2006/C具有比其他化合物突出的消除质粒的能力(浓度为50μg/ml)。特征为通式(I)的化合物不仅是新的，而且它们是未知的并在文献中没有记载，在文献中甚至没有任何相关文献。化合物Sila-439，即4-(3-三甲基-silil-丙基氧)-苯甲酸-2-二甲基氨基-乙基-酯-甲基碘化物具有非常好的消除能力。用FC 2006/C和FC 2012作为商标的化合物也具有好的消除能力。化合物FC 2006/C是4-(二甲基-正丁基-silil-甲氧基)-苯甲酸-(3-吡啶基)-甲酯-甲基碘化物。化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗质粒作用的通式为（Ⅰ）的化合物，其特征在于该通式中Ｑ是指β－皮考啉基－甲碘化合物或１－甲基－４－哌啶基或３－（４’－氟代苯基）－２，２－二甲基－２－硅杂－丙氧基或２－二甲基－氨基－乙基－甲碘化物且Ｙ是指２，２－二甲基－２－硅杂－己氧基或３－（４’－氟代苯基）－２，２－二甲基－２－硅杂－丙氧基或５－（４’－氟代苯基）－４，４－二甲基－４－硅杂－戊氧基或３－三甲基ｓｉｌｉｌ－丙氧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：米哈利托罗克斯特克，P赫格耶斯，
申请(专利权)人：加布莱拉奥拉，拉斯罗萨普拉罗斯，米哈利托罗克西克，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]