下式（Ⅰ）的新的ＦＢＰ酶抑制剂用于治疗糖尿病和其它与血糖升高有关的疾病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,6－二磷酸酶抑制剂的制作方法
本专利技术涉及为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的具有膦酸酯基的新的含芳基化合物。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法和这些化合物在治疗糖尿病和其它抑制糖异生、控制血糖水平、减少糖原贮积或降低胰岛素水平有益的疾病中的用途。
技术介绍
及导言提供以下本专利技术背景的描述以帮助了解本专利技术，但并不认为是本专利技术的先有技术，或是对本专利技术先有技术的描述。所有引述的出版物通过引用全部结合到本文中。糖尿病是当今世界上最流行的疾病之一。糖尿病患者分为两类，即I型或胰岛素依赖性糖尿病和II型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。NIDDM占全部糖尿病的约90％，估计仅在美国就影响1200-1400万成人(人口总数的6.6％)。NIDDM以空腹高血糖和饭后血浆葡萄糖水平过度增加为临床特征。NIDDM伴有各种长期的并发症，包括微血管疾病(如视网膜病、肾病和神经病)和大血管疾病(如冠心病)有关。对动物模型的大量研究证实了长期高血糖和并发症之间的因果关系。糖尿病控制和并发症实验(DCCT)和Stockholm前瞻性研究的结果首次在人类中证实了这种关系，通过严格控制胰岛素依赖性糖尿病患者的血糖基本上降低了这些并发症的发生和发展而得到证明。此外，预测严格控制饮食有益于NIDDM患者。目前治疗NIDDM患者的疗法必须包括控制生活方式中的危险因素和药物干预两种。用于NIDDM的一线疗法通常为严格控制饮食和锻炼，因为绝大多数的NIDDM患者是超重或肥胖(67％)，减轻体重可以改善胰岛素的分泌、增加胰岛素的敏感性并导致血糖正常。由于顺从性差和疗效不明显，在这些患者中，出现血糖正常化者不到30％。单用饮食疗法不能控制的高血糖患者随后口服降血糖药或胰岛素进行治疗。直至最近，磺酰脲类仍是可用于NIDDM的唯一的一类口服降血糖药。采用磺酰脲类治疗仅在70％的患者中产生有效的血糖降低，而在治疗10年后，其效果仅为40％。对饮食和磺酰脲类无效的患者随后采用每日胰岛素注射治疗，以便获得充分的血糖控制。虽然对NIDDM患者来说，磺酰脲类代表主要的治疗，但有4个因素限制了其总体的成功。第一，如上所述，NIDDM群体的很大一部分对磺酰脲类治疗没有足够的反应(即原发性失败)或产生抗性(即继发性失败)。这在患有晚期NIDDM的NIDDM患者中尤其是如此，因为这些病人的胰岛素分泌严重受损。第二，磺酰脲类治疗与严重的低血糖发作危险的增加相关。第三，慢性高胰岛素血症与心血管疾病增加有关，虽然这种关系被认为是有争议的且未得到证明。最后，磺酰脲类与体重增加有关，这导致外周胰岛素的敏感性噁化，由此加速该病的发展。得自英国糖尿病前瞻性研究的结果也表明，接受最大剂量磺酰脲、二甲双胍或者两者的联合治疗的患者在6年的研究期间不能维持正常的空腹血糖水平。英国前瞻性糖尿病研究16.Diabetes，441249-158(1995)。这些结果进一步说明了对替代疗法的巨大需求。因丙酮酸和其它3-碳前体产生的糖异生是需要11种酶的高度调节的生物合成途径。其中7种酶催化可逆的反应并且对糖异生和糖酵解二者来说是共有的。有4种酶，即丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、果糖-1，6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶仅催化糖异生的反应。通过该途径的总通量受这些酶的特异活性和底物的可获得性控制，这些酶在糖酵解方向上催化相应的步骤。食物因素(葡萄糖、脂肪)和激素(胰岛素、胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素)在糖异生和糖酵解途径上，通过基因表达和翻译后机制协调地调节酶活性。在4种糖异生特异性酶中，果糖-1，6-二磷酸酶(此后称为“FBP酶”)是基于有效性和安全性考虑的糖异生抑制剂的最合适的靶标。研究表明，这个性质利用了负责确定代谢通量是在糖酵解还是糖异生方向上进行的FBP酶/PFK循环作为主要控制点(代谢开关)。Claus等，胰岛素作用的机制，Belfrage，P编辑，第305-321页，ElsevierScience 1992；Regen等，J.Theor.Biol.，111635-658(1984)；Pilkis等，Annu.Rev.Biochem，57755-783(1988)。FBP酶受细胞内果糖-2，6-二磷酸的抑制。果糖-2，6-二磷酸结合于该酶的底物位点。AMP结合于该酶上的变构部位。FBP酶的合成抑制剂已有报道。McNiel报告，果糖-2，6-二磷酸类似物通过结合于底物位点抑制FBP酶。J.Am.Chem.Soc.，1067851-7853(1984)；美国专利第4968790号(1984)。然而，这些化合物是相当弱的，并不能抑制肝细胞中葡萄糖的生成，推测是由于差的细胞渗透所致。Gruber报道，一些核苷类可通过抑制FBP酶而降低整个动物的血糖。这些化合物通过首先使相应的一磷酸化物经受磷酸化而发挥其活性作用。EP 0427799 B1。Gruber等(美国专利第5658889号)描述了FBP酶的AMP位点抑制剂治疗糖尿病的用途。WO 98/39344、WO/39343、WO 98/39342和WO 00/14095中描述了治疗糖尿病的FBP酶的特异性抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及含有膦酸酯基或氨基磷酸酯基的新的芳基化合物，它们为有效的FBP酶抑制剂。在另一个方面，本专利技术涉及这一类型化合物的制备方法并且涉及这些化合物的体外和体内FBP酶抑制活性。本专利技术的又一个方面涉及这些FBP酶抑制剂的临床应用，即其作为对抑制糖异生有反应的疾病和对降低血糖水平有反应的疾病的治疗或预防方法。所述化合物也用于治疗或预防过量糖原贮积的疾病、诸如心血管疾病包括动脉粥样硬化、心肌缺血性损伤的疾病和诸如代谢紊乱的疾病如因高胰岛素血症和高血糖症噁化的高胆固醇血症和高脂血症。本专利技术也包括新的如下具体的式I化合物和使用它们的方法。式I化合物的前药也包括在本专利技术范围内。 式I由于这些化合物可具有不对称中心，本专利技术不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，而且还涉及单个的立体异构体。本专利技术也包括式I化合物的药学上可接受的盐和/或有用的盐，包括酸加成盐。本专利技术还包括式I化合物的前药。详细描述定义根据本专利技术并如本文所用的那样，除非另外指明，下列术语用以下的意义定义。本文式I中所用的L基团命名原则用连接于三价磷的基团开始，并用连接于芳环的基团封端。例如，当L为-烷基羧基氨基-时，则下列结构是意欲包括的P(O)(YR1)2-alk-C(O)-NR-(芳族环)对于R5芳族环的J2、J3、J4、J5和J6基团和其它的取代基，这些取代基的描述方式为术语用连接于芳族环的基团封端。一般来说，取代基用连接点的基团封端的术语命名。例如，当J2为烷基芳基时，所指的结构为环上的烷基-芳基-G2。术语“芳基”指具有5-14个环原子且至少一个环具有共轭pi电子系统的芳族基团，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，所有这些基团均可被任选取代。合适的芳基包括苯基和呋喃-2，5-二基。碳环芳基为其中芳族环上的环原子是碳原子的基团。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合的化合物，如任选取代的萘基。杂环芳基或杂芳基为具有1-4个杂原子作为芳环的环原子而其余的环原子是碳原子的基团。合适的杂原子包括氧、硫、氮和硒(selendum)。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的前药和盐：Ｒ↑［１］Ｙ－＊－Ｌ－Ｒ↑［５］（Ⅰ）其中Ｒ↑［５］为：＊＊＊Ⅰ（ａ）其中：Ｇ↑［２］选自Ｃ、Ｏ和Ｓ；Ｇ↑［３］和Ｇ↑［４］独立选自Ｃ、Ｎ 、Ｏ和Ｓ；其中ａ）Ｇ↑［２］、Ｇ↑［３］和Ｇ↑［４］中不多于一个可为Ｏ或Ｓ；ｂ）当Ｇ↑［２］为Ｏ或Ｓ时，Ｇ↑［３］和Ｇ↑［４］中不多于一个为Ｎ；ｃ）Ｇ↑［２］、Ｇ↑［３］和Ｇ↑［４］中至少一个为Ｃ；ｄ）Ｇ↑［２］、Ｇ↑［３］和Ｇ↑［ ４］不都是Ｃ；Ｊ↑［２］、Ｊ↑［３］、Ｊ↑［４］、Ｊ↑［５］独立选自－Ｈ、－ＮＲ↑［４］↓［２］、－ＣＯＮＲ↑［４］↓［２］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、卤代、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［４］↓［２］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［３］、－ＳＯ↓［２ ］Ｒ↑［３］、烷基、链烯基、炔基、亚烷基芳基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、亚烷基－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１１］、－ＯＲ↑［１１］、－亚烷基－ＮＲ↑［４］↓［２］、－亚烷基－ＣＮ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［４］↓［２］、－ＯＲ ↑［２］、－ＳＲ↑［２］、－Ｎ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ↑［４］↓［２］和－ＮＲ↑［１８］ＣＯＲ↑［２］；Ｌ选自：ｉ）具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的２－４个原子的连接基团并且选自－呋喃基 －、－噻吩基－、－吡啶基－、－噁唑基－、－咪唑基－、－苯基－、－嘧啶基－、－吡嗪基－和－炔基－，所有的上述基团可任选取代；和ｉｉ）具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的３－４个原子的连接基团并且选自－亚烷基羰基氨基－、－ 亚烷基氨基羰基－、－亚烷氧基羰基－、－亚烷氧基－和－亚烷氧基亚烷基－，所有的上述基团可任选取代：Ｙ独立选自－Ｏ－和－ＮＲ↑［６］－；当Ｙ为－Ｏ－时，则连接于－Ｏ－的Ｒ↑［１］独立选自－Ｈ、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环 烷基，其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的芳基亚烷基－、－Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［２］↓［２］、－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［３］、－Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［３］、－Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３］、－Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］ＯＣ（Ｏ）ＳＲ↑［３］、－亚烷基－Ｓ－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］、－亚烷基－Ｓ－Ｓ－...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：BC波克赛尔，党群，KR雷迪，
申请(专利权)人：症变治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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