新的式Ⅰ化合物为凝血因子Ｘａ的抑制剂并可用于预防和／或治疗血栓栓塞性疾病和用于治疗肿瘤，式（Ⅰ）中Ｒ↑［１］、Ｄ、Ｘ、Ｗ、Ｙ和Ｔ具有专利权利要求书中指定的意义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式I化合物及其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物， 其中D为苯基或吡啶基，它们各自未被取代或被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2或CON(R2)2一取代或多取代，R1为A，其可由以下基团一-、二-或三取代S(O)mR2、SO2N(R2)2、SO3R2、S(＝O)(＝NR2)R2、NR2SO2R2、OSO2R2、OSO2N(R2)2或PO(OR2)2并且可以另外被以下基团一-或二取代OR3、N(R3)2、CN、COOR3或CON(R3)2，R2为H、A、-n-Ar’、-n-Het’、-n-环烷基、-n-N(R3)2或-n-OR3，R3为H或AW为-n-，X为NR3或O，Y为亚烷基、亚环烷基、Het-二基或Ar-二基，T为具有0-4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳族碳环或杂环，它可以被以下基团一-、二-或三取代＝O、R2、Hal、A、-n-Ar、、-n-Het、-n-环烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)nA，或N(R2)2，和如果Y等于哌啶基-1，4-二基，则为R2或环烷基A为具有1-10个碳原子的未支化或支化烷基，其中一个或两个CH2基团可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团置换和/或1-7个H原子也可被F置换，Ar为苯基、萘基或联苯基，其中的每一个为未取代的或被以下基团一-、二-或三取代Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2、-n-COOR2、-O-o-COOR2、SO3H或S(O)nA，Ar’为为未取代或被以下基团一-、二-或三取代的苯基Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)nA、-n-COOR3或-O-o-COOR3，Het为具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以未被取代或被以下基团一-、二-或三取代羰基氧(＝O)、＝S、＝N(R2)2、Hal、A、-n-Ar、-n-Het’、-n-环烷基、-n-OR2、-n-N(R3)2、NO2、CN、-n-COOR2、-n-CON(R2)2、-n-NR2COA、NR2CON(R2)2、-n-NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2和/或S(O)nA，Het’为具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳族杂环，它可以未被取代或被以下基团一-或二-羰基氧、＝S、＝N(R3)2、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2和/或S(O)nA，Hal为F、Cl、Br或I，m为1或2，n为0、1或2；o为1，2或3。本专利技术也涉及这些化合物的旋光体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物，例如醇合物。本专利技术的目标是找到具有有价值性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。已经发现式I化合物和它们的盐具有很有价值的药理学性质并具有很好的耐受性。详细地说，它们表现出Xa因子抑制性质并因此可用于抵抗和预防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。本专利技术的式I化合物还是血液凝固级联中凝血因子VIIa因子、IXa因子和凝血酶的抑制剂。其它的芳族酰胺描述于WO 99/00121和WO 00/39118中。具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物公开于例如EP 0 540 051 B1中。治疗血栓栓塞性疾病的环状胍描述于例如WO 97/08165中。具有Xa因子抑制活性的芳族杂环化合物公开于例如WO 96/10022中。作为Xa因子抑制剂的取代的N-氮杂杂环基酰胺描述于WO 96/40679中。本专利技术化合物的抗血栓形成和抗凝固作用归因于对称为Xa因子的活化凝血蛋白酶的抑制作用，或对其它的活化丝氨酸蛋白酶如VIIa因子、IXa因子或凝血酶的抑制。Xa因子是参与复杂的血液凝固过程的蛋白酶之一。Xa因子促进凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原分裂为纤维蛋白单体，这些单体在交联后初步促成血栓形成。凝血酶的活化可导致血栓栓塞性疾病的发生。可是，凝血酶的抑制可抑制参与血栓形成的纤维蛋白的形成。例如，可通过G.F.Cousins等，在Circulation 1996，94，1705-1712中的方法测量凝血酶的抑制作用。因此Xa因子的抑制可防止凝血酶的形成。本专利技术的式I化合物和它们的盐通过抑制Xa因子参与血液的凝固过程并因此抑制血栓的形成。本专利技术的化合物对Xa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如J.Hauptmann等，在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述了一种适宜的方法。Xa因子的抑制可通过例如T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中的方法测量。凝血因子VIIa在与组织因子结合后，启动凝固级联的外源性部分并促使X因子活化而给出Xa因子。因此VIIa因子的抑制防止Xa因子的形成和接下来的凝血酶的形成。本专利技术的化合物对VIIa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如H F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中描述了测量VIIa因子的抑制的常规方法。凝血因子IXa在固有的凝固级联中产生并同样参与X因子的活化而给出Xa因子。因此，IXa因子的抑制可以不同的方式防止Xa因子的形成。本专利技术的化合物对IXa因子的抑制以及抗凝固和抗血栓形成活性的测量可通过常规的体外或体内方法确定。例如，J.Chang等在Journalof Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述了一种适宜的方法。本专利技术的化合物还可用于治疗肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(MolecularPathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经指出了组织因子TF/VIIa因子和各种类型的癌症的发展之间的相关性。以下列出的出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制剂对各种类型肿瘤的抗肿瘤活性K.M.Donnelly等，Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等，J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等，J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg等，Thromb.Haemost.1999；8288-92。式I化合物可在人和本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物和它们的药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，＊＊＊Ⅰ其中Ｄ为苯基或吡啶基，它们各自未被取代或被Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ↑［２］、Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、Ｃ ＯＯＲ↑［２］或ＣＯＮ（Ｒ↑［２］）↓［２］一取代或多取代，Ｒ↑［１］为Ａ，其可由以下基团一－、二－或三取代：Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［２］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［２］、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ↑［２］）Ｒ↑ ［２］、ＮＲ↑［２］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＯＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］或ＰＯ（ＯＲ↑［２］）↓［２］并且可以另外被以下基团一－或二取代：ＯＲ↑［３］、Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［３］或ＣＯＮ（Ｒ↑［３］）↓［２］，Ｒ↑［２］为Ｈ、Ａ、－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］－Ａｒ’、－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］－Ｈｅｔ’、－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］－环烷基、－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］ －Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］或－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］－ＯＲ↑［３］，Ｒ↑［３］为Ｈ或ＡＷ为－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］－， Ｘ为ＮＲ↑［３］或Ｏ，Ｙ为亚烷基、亚环烷基、Ｈｅｔ－二基或Ａ ｒ－二基，Ｔ为具有０－４个Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子的单环或双环饱和、不饱和或芳族碳环或杂环，它可以被以下基团一－、二－或三取代：＝Ｏ、Ｒ↑［２］、Ｈａｌ、Ａ、－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］－Ａｒ、－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ ｎ］－Ｈｅｔ、－［Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］］↓［ｎ］－环烷基、ＯＲ↑［２］、Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＲ↑［２］、ＣＯＮ（Ｒ↑［２］）↓［２］、ＮＲ↑［２］ＣＯＡ、ＮＲ↑［２］ＣＯＮ（Ｒ↑［２］）↓［２］、ＮＲ↑［２］ＳＯ↓［２］Ａ、ＣＯＲ↑［２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２］和／或Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ａ，或Ｎ（Ｒ↑［２］）↓［２］，和如果Ｙ等于哌啶基－１，４－二基，则也可为Ｒ↑［２］或环烷基，Ａ为具有１－１０个碳原子的未支化或支化烷 基，其中一个或两个ＣＨ↓［２］基团可被Ｏ或Ｓ原子和／或被－ＣＨ＝ＣＨ－基团置换和／或１－７个Ｈ原子也可被Ｆ置换，Ａｒ为苯基、萘...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D多尔施，B切赞内，W梅德尔斯基，C察克拉基迪斯，J格莱茨，C范阿姆斯特丹，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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