作为磷酸酶抑制剂的钒化合物制造技术

本发明专利技术描述了新颖的钒化合物以及它们作为磷酸酶、特别是肌醇磷酸酶的抑制剂的用途。还描述了该化合物治疗神经变性疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的化合物和它们抑制磷酸酶、特别是肌醇磷酸酶的用途。这些化合物因而可用于治疗神经变性疾病以及其他其中抑制细胞程序死亡将是有益的病症。钒酸盐、过氧钒(pV)和双过氧钒(bpV)衍生物是熟知的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制剂，其中bpV比其他两种分子种类更加有力。钒酸盐是一种磷酸盐类似物，是PTP-1B的竞争性抑制剂，而过钒酸盐不可逆地氧化PTP-1B的催化性半胱氨酸。最近已经合成了过氧钒化合物，它们显示比过钒酸盐更高的稳定性。除了其他生物功能以外，它们还都表现胰岛素模拟特性，例如增加脂肪细胞中的葡萄糖转运，增强胰岛素受体-介导的胰岛素受体底物(IRS)-1的酪氨酸磷酸化，和通过抑制与胰岛素受体激酶(IRK)有关的PTP酶来诱导IRK磷酸化。胰岛素模拟下游效应被认为主要发源于参与胰岛素受体去磷酸化的PTP酶的抑制，导致胰岛素信号延长。全部PTP酶都共同具有相同的活性位点，即所谓的CX5R基序。在有些磷酸肌醇磷酸酶中也发现这种序列同源性，例如SAC磷酸酶、Myotubularin(MTM)和PTEN(在染色体10上缺失的磷酸酶与张力蛋白同系物)(关于评论，参见No 98)。后者起初被认为是一种PTP酶，但是随后显示针对3-磷酸化磷酸肌醇(PI)如PI(3)P、PI(3，4，5)P3和I(3，4，5)P4具备更高的亲和性。PTEN是一种肿瘤抑制剂，它在很多癌细胞中或突变或缺失(No 289)。3-磷酸化脂质主要是由磷酸肌醇3激酶(PI3K)响应于细胞外刺激而生成。通过使细胞内PI(3，4，5)P3去磷酸化，PTEN抵消PI3K，因此抑制蛋白激酶B(PKB)活性(No 232，No 236，No 265)，它是PI3K的主要下游靶之一。PKB也称Akt，是病毒致癌蛋白v-akt的哺乳动物同源物(No284)。由于PI(3，4，5)P3是参与细胞生长信号发送的重要第二信使，可以说PTEN终止细胞中的重要信号发送途径，引起细胞程序死亡(No 202)。另外，PTEN已经显示借助PI3K/PKB途径的负调节来阻滞细胞周期进展(No 235)，并且参与血管生成的调节(No 191)。恶性黑素瘤中PTEN的丧失引起PKB的活化(No 275)。Stocker等最近已经指出在缺乏PTEN的果蝇突变体中，PI(3，4，5)P3的水平增加直接影响PKB。PI(3，4，5)P3与PKB的N-末端血小板-白细胞C激酶底物同源(PH)结构域结合，随后引起构型改变(No 287)和其向膜的募集。在易位后，PKB在两个主要位点被磷酸化(Thr308和Ser473)，这是其活性的关键(No 285)。苏氨酸被磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK-1)所磷酸化(No 286)，后者继而被与它们PH结构域结合的PI(3，4，5)P3所活化(关于评论，参见)。磷酸化丝氨酸残基的激酶仍然未知。我们现已发现，某些钒类化合物代表一类新型PTEN抑制剂，即bpV化合物。根据PTP酶的体外和体内证明，这些抑制剂显示显著更低的对于PTEN的IC50值。因而，使用这些分子可以区分不同的磷酸酶。因而在第一方面，本专利技术提供下式含钒化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于抑制磷酸酶的药物中的用途 其中L-L’是 或 L’是COO、CONR5、CONHR6、CH2NR5R6；或者其中L和L’一起构成下列基团 或基团 其中L”是O、S或NH；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是H；羟基；C1-6烷基，可选地被羟基或NR7R8取代；C3-6环烷基，可选地被羟基或NR7R8取代；苯基，可选地被C1-3烷基、羟基、NR7R8或SO3取代；(OCH2CH2)n(NHCH2CH2)n；氨基酸或者由2至5个氨基酸组成的肽；且R7和R8独立地是H或C1-6烷基。在第二方面，本专利技术提供了下式含钒化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于抑制磷酸酶的药物中的用途 其中L-L’是 或 L’是COO、CONR5、CONHR6、CH2NR5R6；或者其中L和L’一起构成下列基团 或基团 其中L”是O、S或NH；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是H；羟基；C1-6烷基，可选地被羟基或NR7R8取代；C3-6环烷基，可选地被羟基或NR7R8取代；苯基，可选地被C1-3烷基、羟基、NR7R8或SO3取代；(OCH2CH2)n(NHCH2CH2)n；氨基酸或者由2至5个氨基酸组成的肽；且R7和R8独立地是H或C1-6烷基。优选用在本专利技术中的化合物包括双过氧(联吡啶)氧代钒酸钾(bpV(bipy))、双过氧(1，10-菲咯啉)氧代钒酸钾(pV(菲咯啉))、双过氧(吡啶甲酸)氧代钒酸钾(pV(pic))和双过氧(苯基双胍)氧代钒酸钾(pV(biguan))。特别是已经发现两种化合物pV(phenbig)(双过氧(苯基双胍)氧代钒酸二钾)或bpV(HOpic)(双过氧(5-羟基吡啶-2-羧基)氧代钒酸二钾)特异性地抑制PTEN，而非SopB、MTM或PTP。因此，这些化合物将特别可用于治疗糖尿病。从R1R2N-C(＝NH)-NH-C(＝E)-NR3R4(E＝NH、S、O)配体衍生的过氧钒酸盐是新颖的化合物，代表本专利技术的独立方面。与之相似，从2-吡啶甲酰胺配体(无论它们是N，N还是N，O配位化合)衍生的过氧钒酸盐也是新颖的，代表本专利技术的独立方面。如本文所讨论，本文所述化合物可用作磷酸酶、特别是PTEN的抑制剂。因此，它们可用于治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，以及受益于细胞程序死亡抑制的疾病或病症，例如伤口愈合、灼伤、心脏肥大、缺氧、缺血、糖尿病和运动损伤。另外，癌细胞对细胞程序死亡更具抵抗力，因而本专利技术化合物将可用于与常规化疗剂联合保护更有可能经历细胞程序死亡的正常细胞。本文所述药物可以呈现单元剂型，每剂含有预定量的每一活性成分。这样一种单元可适于提供5-100mg/天的化合物，优选5-15mg/天、10-30mg/天、25-50mg/天、40-80mg/天或60-100mg/天。就式I化合物而言，提供在100-1000mg/天范围内的剂量，优选100-400mg/天、300-600mg/天或500-1000mg/天。这类剂量可以在单一剂量中或者作为大量离散的剂量提供。最终剂量当然将依赖于所治疗的病症、给药的途径和患者的年龄、体重与条件，将由医生酌量。本文所述化合物最优选地是以适当组合物的形式给药。作为适当的组合物，可以提及所有常用于全身或局部给药的组合物。药学上可接受的载体应当基本上是惰性的，以便不与活性组分发生作用。适合的惰性载体包括水、醇、聚乙二醇、矿物油或石油凝胶、丙二醇等。所述药物制备物可以被配制成以任意适宜方式给药，用在人类或兽医学中。如下文所详述，本专利技术的药物组合物可以被具体配制成以固体或液体形式给药，包括采取下列方式的那些(1)口服给药，例如顿服剂(水性或非水性溶液或悬液)、片剂、大丸剂、粉剂、颗粒剂、应用于舌的糊剂；(2)肠胃外给药，例如皮下、肌内或静脉内注射，例如无菌溶液或悬液；(3)局部用药，例如应用于皮肤的霜剂、软膏剂或喷雾剂；或者(4)阴道内或直肠内，例如阴道栓、霜剂或泡沫剂。不过，在某些实施方式中，可以简单地将主体成分溶解或悬浮本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式含钒化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制磷酸酶的药物中的用途：　　　　＊＊＊　　　　其中Ｌ－Ｌ’是：　　　　＊＊＊　　　　或　　　　＊＊＊　　　　Ｌ’是ＣＯＯ、ＣＯＮＲ↑［５］、ＣＯＮＨＲ↑［６］、ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；　　　　或者其中Ｌ和Ｌ’一起构成下列基团：　　　　＊＊＊　　　　或基团　　　　＊＊＊　　　　其中Ｌ”是Ｏ、Ｓ或ＮＨ；　　　　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地是Ｈ；羟基；Ｃ↓［１－６］烷基，可选地被羟基或ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］取代；Ｃ↓［３－６］环烷基，可选地被羟基或ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］取代；苯基，可选地被Ｃ↓［１－３］烷基、羟基、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］或ＳＯ↓［３］取代；（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］（ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］；氨基酸或者由２至５个氨基酸组成的肽；且　　　　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R沃朔尔斯基，E罗斯瓦兹，R维拉尔，
申请(专利权)人：帝国学院创新有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]