本发明专利技术涉及用作ＭＣＨ受体拮抗剂的新型式（Ⅰ）化合物。这些化合物可用于药用组合物，药用组合物的用途包括预防或治疗性改善记忆功能障碍、睡眠及觉醒障碍、焦虑症、抑郁症、情绪障碍、癫痫发作、肥胖症、糖尿病、食欲及摄食异常、心血管病、高血压、血脂异常、心肌梗塞、暴食症（包括贪食症）、厌食症、精神病（包括躁狂抑郁症）、精神分裂症、谵妄、痴呆、紧张症、认知障碍、注意力缺陷症、物质滥用症、运动障碍（包括帕金森氏病）、癫痫以及成瘾。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作MCH受体拮抗剂的化合物以及这些化合物在药用组合物中的用途。
技术介绍
黑色素聚集激素(MCH)是一种环状肽，被鉴定为孤儿G-蛋白偶联受体SLC-1的内源性配体。参见例如Shimomura等，Biochem.Biophys.Res.Commun.261，622-26(1999)。研究表明MCH作为神经递质/神经调质改变许多行为反应，例如进食习惯。例如，据报道注射MCH的大鼠食量增加。报道指出缺乏MCH的基因改造小鼠体重减轻，代谢增加。参见Saito等，TEM，vol.11，299(2000)。由此，文献提出影响SCL-1表达细胞的MCH拮抗剂可用于开发肥胖症的疗法。参见Shimomura等，Biochem.Biophys.Res.Commun.261，622-26(1999)。G蛋白偶联受体(GPCR)有一个共同的结构基序。所有这些受体具有7个含22-24个疏水性氨基酸的序列，所述氨基酸构成7个跨膜α螺旋。第4和第5个跨膜螺旋通过构成相对较大的环的氨基酸链在细胞膜外侧连接。另一个主要由疏水性氨基酸构成的较大环在细胞膜内侧连接第5和第6个跨膜螺旋。所述受体的羧基末端位于细胞内，而氨基末端位于细胞外间隙。人们认为连接第5和第6个螺旋的环以及羧基末端与G蛋白相互作用。目前，Gq、Gs、Gi和Go是被鉴定为可能与所述受体相互作用的G蛋白。在生理条件下，GPCR存在于细胞膜，在“非活性”与“活性”的两种不同状态或构象间达到平衡。非活性状态的受体不能够连接细胞内转导途径产生生物学反应。改变受体的构象至活性状态，就能够连接转导途径，产生生物学反应。可以通过内源性配体或外源性激动配体使受体稳定在活性状态。最近发现，包括但不限于，修饰受体的氨基酸序列提供了有别于配体的稳定活性状态构象的机制。这些方法通过模拟结合受体的配体的作用，从而使受体有效稳定在活性状态。这样的独立于配体的稳定方法被称为“组成性受体激活”。与此相反，拮抗剂能够在激动剂的相同位点竞争性结合所述受体，但是不会激活受体活性形式引起的细胞内反应，由此抑制激动剂的细胞内反应。某些2-氨基喹唑啉衍生物被报道为NPY拮抗剂，介绍它们可有效治疗NPY受体亚型Y5相关性病症和疾病。参见PCT专利申请97/20823。还发现喹唑啉衍生物可用于增强抗癌活性。参见PCT专利申请92/07844。以下专利介绍了具有MCH受体拮抗活性的喹啉衍生物WO03/070244、WO03/105850、WO03/45313、WO03/045920和WO04/04726。最近，我们对人类肥胖症有更深入的认识。以前，肥胖症被认为是面对诱人食物时不合理进食的对抗性行为。对肥胖症动物模型、人和动物的生物化学变化、以及让人们接受人肥胖的社会心理与文化因素的综合作用的研究表明人类肥胖症在生物学系统中是多方面的并且是非常稳固的。由此，几乎可以肯定的是肥胖有多重原因，并且有不同类型的肥胖症。令人惊奇的是MCHR1拮抗剂在啮齿动物上不仅具有长期有效的抗肥胖作用，还具有抗抑郁和抗焦虑作用(Borowsky等，Nature Medicine，8，825-830，2002)。据报道MCHR1拮抗剂在啮齿动物模型中具有抗抑郁和抗焦虑活性，例如在社交互动、强迫游泳测试以及超声波发音模型中。这些发现说明MCHR1拮抗剂能够用于治疗多重原因的肥胖症患者。此外，MCHR1拮抗剂不仅能够用于治疗肥胖症患者，而且能够治疗抑郁症和焦虑症患者。这些优点使其区别于NPY受体拮抗剂，因为NPY本身具有致焦虑样作用，所以使用NPY受体拮抗剂可能产生致焦虑样活性。肥胖症还被认为是一种慢性疾病，可能需要长期治疗的观点受到更多的关注。关于这点，值得注意的是消耗MCH导致hypophagia以及消瘦(Shimada等，Nature，396，670-674，1998)。相反，NPY受体(Erickson等，Nature，381，415-418，1996)以及Y1受体(Pedrazzini等，Nature Medicine，4，722-726，1998)和Y5受体(Marsh等，NatureMedicine，4，718-721，1998)被干扰的小鼠维持稳定的体重，甚至变得肥胖。鉴于以上报道，就长期治疗肥胖患者而言，MCHR1拮抗剂比Y1或Y5受体拮抗剂更具吸引力。越来越多的儿童和青少年超重。尽管并不是所有的超重儿童一定会成为超重成人，但是儿童期肥胖症的增长很可能反映成年肥胖症的增多。面对成年人群肥胖症的高发率以及国家未来可能出现更多肥胖人群，需要重新审视这种疾病对健康的影响。参见HealthImplications of Obesity.NIH Consens.Statement Online 1985 Feb 11-13；5(9)1-7。“临床肥胖症”是过量身体脂肪相对去脂肪体重的量度，定义为体重超过理想体重的20％以上。最近的评估认为50％的成年美国人患有临床肥胖症，在过去数十年增长超过25％。Flegal M.D.等，22Int.J.Obes.Relat.Metab.Disor.39(1998)。超重以及临床肥胖症都是全世界关注的主要健康问题，特别是因为临床肥胖症通常伴随许多并发症，即高血压和II型糖尿病，这些并发症又可能引起冠心病、中风、糖尿病的晚期并发症以及早死。(参见例如Nishina P.M.等，43 Metab.554(1994))。尽管肥胖症的病因机制需要进一步的阐明，但是这类机制的实际影响导致能量的吸收与消耗不平衡。遗传因素及环境因素都可能涉及肥胖症的发病机理。这些因素包括热量摄取过量、运动减少以及代谢和内分泌异常。通过药物治疗超重和临床肥胖症不仅对这些病症本身很重要，而且可以预防与例如临床肥胖症有关的其它疾病，并且增强“自我”积极感受，超重或临床肥胖症患者在体重显著减轻时常常伴有这种感受。由以上阐述显而易见的是，在这样的疾病中帮助治疗的化合物将是有用的，并将推进研究以及临床医学。本专利技术涉及这些及其它重要目标。专利技术概述本专利技术涉及结合GPCR(本文称为MCH)并调节GPCR活性的化合物以及它们的用途。本文使用的术语MCH包括GeneBank中发现的人序列(访问号码NM_005297)、天然存在的等位基因变异体、哺乳动物直向同源物、生物活性片段以及它们的重组突变体。本专利技术一方面涉及某些取代的式(I)杂环化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物 其中Q为 或 R1选自以下基团(i)C1-8烷基以及被独立选自以下的取代基取代的C1-8烷基·氧代，·卤素，·C1-5烷氧基羰基，·C1-5烷氧基，·碳环芳基取代的C1-5烷氧基，·单-C1-5烷基氨基，·碳环芳基取代的单-C1-5烷基氨基，·二-C1-5烷基氨基，·碳环芳基取代的二-C1-5烷基氨基，·C1-5烷硫基，·C3-6环烷基，·C1-5烷基取代的C3-6环烷基，·C3-6环烯基，·碳环基，·碳环芳基，·被独立选自以下的取代基取代的碳环芳基··羟基，··卤素，··硝基，··氨基，··C1-5烷基羰基氨基，··C3-6环烷基羰基氨基，··碳环芳基，··C1-5烷基，··卤素取代的C1-5烷基，··C1-5烷基磺酰基，··C2-6烯基，··C1-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｑ为：＊＊＊Ｒ↓［１］选自以下基团：（ｉ）Ｃ↓［１－８］烷基以及被独立选自以下的取代基取代的Ｃ↓［１－８］烷基： .氧代，.卤素，.Ｃ↓［１－５］烷氧基羰基，.Ｃ↓［１－５］烷氧基，.碳环芳基取代的Ｃ↓［１－５］烷氧基， .单－Ｃ↓［１－５］烷基氨基，.碳环芳基取代的单－Ｃ↓［１－５］烷基氨基，. 二－Ｃ↓［１－５］烷基氨基，.碳环芳基取代的二－Ｃ↓［１－５］烷基氨基，.Ｃ↓［１－５］烷硫基，.Ｃ↓［３－６］环烷基，.Ｃ↓［１－５］烷基取代的Ｃ↓［３－６］环烷基，.Ｃ↓［３－６］环烯基， .碳环基，.碳环芳基，.被独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：..羟基，..卤素，..硝基，..氨基，..Ｃ↓［１－５］烷基羰基氨基，..Ｃ↓［３－６］环烷基羰基氨基， ..碳环芳基，..Ｃ↓［１－５］烷基，..卤素取代的Ｃ↓［１－５］烷基， ..Ｃ↓［１－５］烷基磺酰基，..Ｃ↓［２－６］烯基，..Ｃ↓［１－５］烷氧基，..卤素取代的Ｃ↓［１－５］烷氧基， .单碳环芳基氨基，.被独立选自以下的取代基取代的单碳环芳基氨基：..卤素，..Ｃ↓［１－５］烷基，..卤素取代的Ｃ↓［１－５］烷基，..Ｃ↓［１－５］烷氧基，..卤素取代的Ｃ↓［１－５ ］烷氧基，.二碳环芳基氨基，.被独立选自以下的取代基取代的二碳环芳基氨基：..卤素，..Ｃ↓［１－５］烷基，..卤素取代的Ｃ↓［１－５］烷基，..Ｃ↓［１－５］烷氧基，..卤素取代的Ｃ ↓［１－５］烷氧基，.碳环芳基氧基，.被独立选自以下的取代基取代的碳环芳基氧基：..卤素，..Ｃ↓［１－５］烷基，..卤素取代的Ｃ↓［１－５］烷基，..Ｃ↓［１－５］烷氧基，..卤素取 代的Ｃ↓［１－５］烷氧基，..碳环芳基，.羟基，.杂环基，.卤素取代的杂环基，（ｉｉ）Ｃ↓［２－５］烯基以及被独立选自以下的取代基取代的Ｃ↓［２－５］烯基：.氧代，.碳环芳基，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：关口喜功，鹿沼幸祐，表寺克纪，毒岛刚，TA特兰，S韩，M卡斯佩，BA克拉梅，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，阿伦纳药品公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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