双环化合物的制备方法和中间体技术

从化合物（Ｉ）或（Ｘ）经化合物（ＩＩ），制备中间体化合物（ＶＩＩ）和化合物（ＶＩＩＩ）和（ＸＩＶ）的方法，这些化合物可用作合成抗菌化合物的原料；本发明专利技术还涉及在此方法中使用的新化合物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及氨基-取代的氮杂螺环烷化合物的新的制备方法，此种化合物用作制备作为优良抗菌药的喹诺酮衍生物的原料使用(JP-A-2-231475和JP-A-3-95176，本文所用术语“JP-A”为未审查公开的日本专利申请)，并涉及此制备方法中有用的中间体化合物。利用斯特雷克尔反应(Strecker)或迪克曼反应(Dieckmann)的制备方法被发展，但是因为反应步骤长并且不对称合成不容易进行，所以仍不能满足工业生产的需要。本专利技术的目的是通过简化和缩短的反应步骤制备具有螺环结构的氨基取代的氮杂环化合物，特别是旋光活性氨基-取代的氮杂螺庚烷衍生物提供一种有利的工业生产方法。在通式(II)化合物中，键合氨基的碳原子是不对称碳，也就是，当取代基R1具有不对称性时，存在非对映体。本专利技术人还发现制备的通式(II)化合物为非对映体混合物时，在一对非对映体中显示不同的收率，其中一种非对映体相对与另一种可优选得到。他们还发现此发现使选择性获得所需的立体异构体成为可能。另外，本专利技术人还发现当加热作为非对映体混合物的通式(II)化合物时，特别在质子溶剂中加热时，一个非对映体发生差向异构化，导致制备的混合物优选含另一种非对映体。换句话说，此异构化作用可将不需要的立体化合物转化成需要的立体化合物，因此可有效制备所需立体异构体。基于以上所述发现，完成了本申请的专利技术。本专利技术涉及的制备方法如下所述。制备通式(VIII)化合物或其盐、或此化合物或盐的水合物的方法， 包括通过下述方法A或B之一获得通式(II)化合物 还原所得化合物的氰基制备通式(III)的化合物 在酸催化剂的存在下水解所得化合物制得通式(III-ALD)的化合物 将所得化合物在中性或碱性条件下进行分子内闭环制备通式(IV)的化合物 还原所得的化合物得到通式(VII)的化合物 和当所得化合物的R1不是氢原子时，将R1转化成氢原子。方法A在酸催化剂的存在下，使下式的化合物与缩醛化试剂反应， 如果需要，可在一种添加剂存在下进行，制备通式(I)化合物 并使所得化合物与通式(VI)化合物或其盐，和氰化剂反应。H2N-R1VI方法B通式(X)的化合物与通式(VI)的化合物或其盐和氰化剂反应制备通式(XI)的化合物 H2N-R1VI 氧化所得化合物得到通式(II-ALD)化合物 并在酸催化剂的存在下，使所得化合物与缩醛化剂反应，如果需要在添加剂的存在下反应。{在上述各个通式中，n代表2-5的整数，R1代表氢原子或下式基团 ，和R2和R3各自独立地代表C1-4烷氧基或可结合形成下式的基团-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整数)}；以上所述的制备方法，其中通式(II)的化合物通过方法A制备；以上所述的制备方法，其中通式(II)的化合物通过方法B制备；以上所述的制备方法，其中使用催化氢化反应或金属氢化物将氰基还原；上述制备方法，其中使用催化氢化反应还原氰基；上述制备方法，其中酸催化剂是盐酸；上述制备方法，其中环闭合反应是在中性或碱性条件下进行；上述制备方法，其中R2和R3各自独立地代表C1-4烷氧基； 上述制备方法，其中R2和R3各自独立地代表乙氧基；上述制备方法，其中通式(IV)的化合物是通过催化氢化反应或金属氢化物还原；上述制备方法，其中通式(IV)的化合物是通过催化氢化反应还原；上述制备方法，其中催化剂是阮内镍或阮内钴；一种制备通式(VIII)化合物或其盐的方法，其中包括 将通式(I)的化合物与通式(VI)的化合物或其盐和氰化剂反应制备通式(II)的化合物 H2N-R1VI 还原所得化合物的氰基制备通式(III)代表的化合物 在酸催化剂的存在下将所得化合物水解制备通式(III-ALD)的化合物 并将所得化合物在中性或碱性条件下进行分子内闭合，制备通式(IV)的化合物 将此化合物还原成通式(VII)的化合物 当所得化合物的R1不是氢原子时，将R1转化成氢原子{在上述各个通式中，n代表2-5的整数，R1代表氢原子或下式基团 ，和R2和R3各自独立地代表C1-4烷氧基或可结合形成下式的基团-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整数)}；上述制备方法中，其中通式(I)的化合物是通式(I-R)的化合物 (其中，R代表C1-4烷氧基和n代表2-5的整数)；上述制备方法中，其中通式(I-R)的化合物可通过在酸催化剂的存在下，如果需要在添加剂的存在下，将下式化合物与缩醛化剂反应获得； (其中n是2-5的整数)；上述制备方法中，其中通式(I-R)的化合物可通过在酸催化剂的存在下，将下式的化合物 (其中n代表2-5的整数)与HC(R)3(其中R代表C1-4烷氧基)反应来获得；上述制备方法中，其中添加剂是HC(R)3代表的化合物(其中R代表C1-4烷氧基)或脱水剂；上述制备方法中，其中通式(I-R)的化合物可通过在酸催化剂的存在下并使用脱水剂作为添加剂，将下式的化合物 (其中n代表2-5的整数)与HR(其中R代表C1-4烷氧基)反应获得；上述制备方法中，其中脱水剂为无水无机盐，上述制备方法中，其中脱水剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠； 上述制备方法中，其中通式(I-R)的化合物可通过在酸催化剂和作为添加剂的催化量的HC(R)3(其中R代表C1-4烷氧基)的存在下，将下式的化合物 与HR(其中R代表C1-4烷氧基)反应来获得；上述制备方法中，其中酸催化剂是磺酸化合物；上述制备方法中，其中R代表乙氧基；上述制备方法中，其中氰化剂是氰化氢或丙酮合氰化氢；上述制备方法中，其中氰化剂为氰化氢；上述制备方法中，其中氰化剂为丙酮合氰化氢；上述制备方法中，其中通式(II)化合物的氰基经催化氢化还原；上述制备方法中，其中通式(IV)的化合物被金属氢化物或催化氢化还原；通式(I)化合物的制备方法 {其中，n是2-5的整数，R2和R3各自独立地代表C1-4烷氧基或可结合形成下式的基团-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整数)}，该方法包括在酸催化剂的存在下，如果需要，在添加剂的存在将下式化合物 (其中，n是2-5的整数)与缩醛化剂反应；上述制备方法中，其中R2和R3各自独立地代表C1-4烷氧基；上述制备方法中，其中通式(I)的化合物可通过在酸催化剂的存在下，将下式的化合物 (其中n代表2-5的整数)与HC(R)3(其中R代表C1-4烷氧基)反应来获得；上述制备方法中，其中添加剂是HC(R)3(其中R代表C1-4烷氧基)或脱水剂；上述制备方法中，其中通式(I)的化合物可通过在酸催化剂的存在下，并使用脱水剂作为添加剂将下式的化合物 (其中n代表2-5的整数)与HR(其中R代表C1-4烷氧基)反应获得；上述制备方法中，其中脱水剂为无水无机盐，上述制备方法中，其中脱水剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠；上述制备方法中，其中通式(I)的化合物可通过在酸催化剂和作为添加剂的催化量的HC(R)3(其中R代表C1-4烷氧基)的存在下，将下式的化合物 与HR(其中R代表C1-4烷氧基)反应来获得；上述制备方法中，其中酸催化剂是磺酸化合物；上述制备方法中，其中R代表乙氧基；通式(II)化合物的制备方法 ，和R2和R3各自独立地代表C1-4烷氧基或可结合形成下式的基团-O-(CH2)m-O-(其中m是1-4的整数)}，该本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（Ⅷ）化合物或其盐、或此化合物或盐的水合物的方法， ＊＊＊ Ⅷ 包括通过下述方法Ａ或Ｂ获得通式（Ⅱ）化合物： ＊＊＊ Ⅱ 还原所得化合物的氰基制备通式（Ⅲ）的化合物： ＊＊＊ Ⅲ 在酸催化剂的存在下水解所得化合物制得通式（Ⅲ－ＡＬＤ）的化合物： ＊＊＊ Ⅲ－ＡＬＤ 将所得化合物在中性或碱性条件下进行分子内闭环，制备通式（Ⅳ）的化合物： ＊＊＊ Ⅳ 还原所得的化合物得到通式（Ⅶ）的化合物： ＊＊＊ Ⅶ 并当所得化合物的Ｒ↑［１］不是氢原子时，将Ｒ↑［１］转化成氢原子； 方法Ａ： 在酸催化剂的存在下，将下式的化合物与缩醛化试剂反应， ＊＊＊ 如果需要，可在一种添加剂存在下进行，制备通式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ Ⅰ 并将所得化合物与通式（Ⅵ）化合物或其盐，和氰化剂反应； Ｈ↓［２］Ｎ－Ｒ↑［１］ Ⅵ 方法Ｂ： 通式（Ⅹ）的化合物与通式（Ⅵ）的化合物或其盐和氰化剂反应制备通式（Ⅺ）的化合物： ＊＊＊ Ⅹ Ｈ↓［２］Ｎ－Ｒ↑［１］ Ⅵ ＊＊＊ Ⅺ 氧化所得化合物得到通式（Ⅱ－ＡＬＤ）化合物： ＊＊＊ Ⅱ－ＡＬＤ 并在酸催化剂的存在下，将所得化合物与缩醛化剂反应，如果需要在添加剂的存在下反应； ｛在上述各个通式中，ｎ代表２－５的整数， Ｒ↑［１］代表氢原子或下式基团： ＊＊＊ ［其中Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自独立地代表苯基、苄基、萘基（这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，他们可是相同的或不同的，选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤素原子和硝基）、氢原子或Ｃ↓［１－４］烷基］，和 Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地代表Ｃ↓［１－４］烷氧基或可结合形成下式的基团： －Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－ （其中ｍ是１－４的整数）｝。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：中山敬司，武藤真，斋藤立，谷雄一郎，秋叶敏文，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]