马来酸桂哌齐特合成方法技术

本发明专利技术涉及马来酸桂哌齐特的一种合成方法。将１－哌嗪乙酰基吡咯啶与３，４，５－三甲氧基肉桂酰氯反应，得到桂哌齐特游离碱；所用溶剂选自二氯甲烷或氯仿、乙氰、Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺等。加马来酸后，成盐。其中桂哌齐特游离碱的分离方法是过滤方法。本发明专利技术在原料１－哌嗪乙酰基吡咯啶的合成中采用安全性好的溶剂，并用过滤和水蒸汽蒸馏等方法，使得适于工业化生产。用本发明专利技术的方法生产马来酸桂哌齐特，使用低毒、安全性好的溶剂，简化生产条件和过程，且产物收率较高，成本较低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及马来酸桂哌齐特的一种合成方法。
技术介绍
马来酸桂哌齐特是一种末梢血管扩张剂，临床上用于治疗心脑血管病。其英文名为Cinepazide Maleate，化学名为反式-{(1-吡咯烷羰基)甲基}-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸。马来酸桂哌齐特的化学结构式(I)如下 专利文献1(C.P.Fauran et alUS 3634411)报道的马来酸桂哌齐特的合成路线如合成路线1所示以反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-哌嗪乙酰基吡咯啶(III)为起始原料，以无水苯为溶剂，碳酸氢钠为吸酸剂，进行缩合反应，制得桂哌齐特，再与马来酸成盐。 合成路线1 马来酸桂哌齐特的合成专利文献2(A.Gandini et alCA 609313h)和专利文献3(M.W.Goldberg et alCA517436i)报道了上述合成路线1中所用的原料1-哌嗪乙酰基吡咯啶(III)的合成方法，如合成路线2所示 合成路线2 1-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成用上述专利的方法合成存在着许多严重缺陷，不利于工业化方式生产首先，在专利文献1中所用溶剂为无水苯，已知苯在有关化学溶剂毒性分类的ICH分类中属一类溶剂，即属对人毒性较强的物质，在制药业现已限制使用；其次，按文献(2，3)方法合成中间体(III)时，是用无水乙醚做溶剂。已知乙醚沸点很低，非常易燃；第三，按文献(2，3)方法合成中间体(III)时，产物提取纯化过程中需要两次真空蒸馏，对生产条件、设备的要求较高，不利于工业生产；第四，由于哌嗪在蒸馏操作中极易结晶，晶体附着在冷凝管壁上，发生冷凝管堵塞，给继续蒸馏和处理带来极大不便；第五，在马来酸桂哌齐特的整个生产过程中，原料吡咯烷(四氢吡咯)的成本最高。而合成中间体(III)时，又必须用过量的四氢吡咯进行反应，以保证收率。按文献(2，3)方法，无法回收过量的四氢吡咯，因此生产成本较高。因此，改进马来酸桂哌齐特的生产方法，使之利于工业生产、减少毒性、降低生产费用是很有必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是改进马来酸桂哌齐特的生产反应条件，使用低毒、安全性好的溶剂，简化生产条件和过程，并能节约四氢吡咯用量，降低成本。本专利技术提供的新方法如下所述1.合成氯乙酰基吡咯啶反应式 用二氯甲烷作溶剂将四氢吡咯与氯乙酰氯反应；回收二氯甲烷后，残余物用乙酸乙酯溶解，加入石油醚，析出四氢吡咯盐酸盐结晶；过滤回收四氢吡咯盐酸盐，碱化以后得到四氢吡咯，可重复使用；将滤液干燥、过滤、浓缩，室温放置固化，到得氯乙酰基吡咯啶。2.1-哌嗪乙酰基吡咯啶反应式 操作将无水哌嗪、无水碳酸钠加到乙醇中，与氯乙酰基吡咯啶反应；将所得反应混合物过滤，滤液浓缩回收乙醇后，用水蒸汽蒸馏除去残留的哌嗪，冷却，析出结晶，过滤，重结晶后得1-哌嗪乙酰基吡咯啶。3.马来酸桂哌齐特反应式 操作将1-哌嗪乙酰基吡咯啶溶于溶剂中，加入碱，与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应，得到桂哌齐特游离碱。所用溶剂可以选自二氯甲烷或氯仿、乙氰、N，N-二甲基甲酰胺中任一种，优选用二氯甲烷作溶剂。加马来酸后，成盐。所述碱可以选自KOH、NaOH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中任一种；碱可直接加入，也可以水溶液形式加入；碱的用量是1-3当量。上述方法中，反应完后分离桂哌齐特游离碱的方法优选采用将反应液分出二氯甲烷层后，过滤浓缩得油状物，用乙酸乙酯溶解，放冷后析出固体，过滤后，得到桂哌齐特游离碱。综上，本专利技术对马来酸桂哌齐特的合成方法进行了下列改进1.在合成中间体氯乙酰基吡咯啶时1)将文献(2、3)方法中原用的溶剂乙醚，改用为二氯甲烷，不易燃。2)用过滤方法进行产物提纯，代替文献方法中使用的真空蒸馏，易于工业生产。3)回收四氢吡咯，使其可循环使用。2.在合成中间体1-哌嗪乙酰基吡咯啶时，用水蒸汽蒸馏代替文献方法中使用的真空蒸馏，操作方便，不会造成冷凝管堵塞。3.在合成马来酸桂哌齐特时，将文献(1)方法中原用的溶剂苯，改为使用二氯甲烷或氯仿、乙氰、N，N-二甲基甲酰胺等ICH二类溶剂，降低了溶剂的毒性。用本专利技术的方法生产马来酸桂哌齐特，使用低毒、安全性好的溶剂，简化生产条件和过程，且产物收率较高，成本较低。具体实施例方式实施例1 马来酸桂哌齐特的合成1)合成氯乙酰基吡咯啶反应式 操作将四氢吡咯300g，在搅拌下10℃慢慢滴加到氯乙酰氯230g的二氯甲烷1400g溶液中，加完后继续在室温搅拌2小时，加热回收二氯甲烷，残余物用300g乙酸乙酯溶解，加入60-80℃石油醚1400g，冷却。四氢吡咯盐酸盐结晶析出，过滤回收，碱化以后重复使用。滤液用饱和食盐水400ml洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得无色液体，室温放置固化得氯乙酰基吡咯啶492g，mp.40-46℃，收率80％。2)1-哌嗪乙酰基吡咯啶反应式 操作将无水哌嗪600g和无水碳酸钠250g加到2400g乙醇中，加热搅拌至回流，慢慢滴加氯乙酰基吡咯啶260g的乙醇500g溶液。加完后混合物搅拌回流两小时，冷却至室温后过滤，除去固体残渣，乙醇液浓缩回收乙醇后，用水蒸汽蒸馏除去残留的哌嗪，冷却，析出结晶，过滤，用500ml 50％乙醇重结晶，得1-哌嗪乙酰基吡咯啶716g，mp.74-78℃，收率89％。3)3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的合成反应式 操作将3，4，5-三甲氧基肉桂酸960g混悬于二氯甲烷3000g中，搅拌下加入氯化亚砜670g，室温放置过夜。减压蒸除多余的氯化亚砜，加入60-80℃石油醚4000g于残留物中，，搅拌析出固体，过滤，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯978g。收率97％。4)桂哌齐特游离碱反应式 操作将1-哌嗪乙酰基吡咯啶340g溶于二氯甲烷3000g，加入25％KOH水溶液500g，冰浴冷却，分批慢慢加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯固体480g，加完后室温搅拌2小时，过滤，用5％盐酸600ml充分振摇，分去二氯甲烷层，水层用少量二氯甲烷洗涤后，水层再用30％氢氧化钠小心碱化。再用二氯甲烷4×1000ml萃取，合并萃取液后，依次用饱和碳酸氢钠200ml和饱和食盐水1000ml洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得油状物，乙酸乙酯2000ml加热溶解，放冷后析出固体，过滤后，得类白色结晶性粉末638g，mp.135-138℃，收率78％。5)马来酸桂哌齐特反应式 操作将桂哌齐特游离碱438g加到无水乙醇4380ml中，加热溶解后，加入到马来酸138g溶在无水乙醇600ml溶液中，搅拌均匀后，室温静置，慢慢析出白色片晶，过滤后干燥，得536g。用无水乙醇重结晶，过滤后，得产品501g。mp.171-173℃，收率90％。权利要求1.马来酸桂哌齐特的合成方法，其步骤为将1-哌嗪乙酰基吡咯啶溶于溶剂中，加入碱，与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应，得到桂哌齐特游离碱；加马来酸后，成盐；所述溶剂选自二氯甲烷或氯仿、乙氰、N，N-二甲基甲酰胺中任一种。2.权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的合成方法，所述溶剂是二氯甲烷。3.权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的合成方法，所述碱选自KOH、NaOH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中任一种。4.权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的合成方法，其中桂哌齐特游离碱的分离方法是将反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
马来酸桂哌齐特的合成方法，其步骤为：　　　　将１－哌嗪乙酰基吡咯啶溶于溶剂中，加入碱，与３，４，５－三甲氧基肉桂酰氯反应，得到桂哌齐特游离碱；加马来酸后，成盐；　　　　所述溶剂选自二氯甲烷或氯仿、乙氰、Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺中任一种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：高建华，
申请(专利权)人：北京四环制药有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]