马来酸桂哌齐特的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种马来酸桂哌齐特的制备方法，制备过程包括：由３，４，５－三甲氧基肉桂酸与氯化剂、氯代磷酸二乙酯、苯磺酰氯反应制备相应的３，４，５－三甲氧基肉桂酸的酰基活性物，与１－［（１－吡咯烷羰基）甲基］哌嗪双盐酸盐反应制备１－［（１－吡咯烷羰基）甲基］－４－（３，４，５－三甲氧基肉桂酰基）哌嗪，经分离后与马来酸成盐制备马来酸桂哌齐特，也可以直接在乙醇或丙酮溶液中，与马来酸成盐，经结晶后，制备熔点高、晶型稳定的马来酸桂哌齐特，１－［（１－吡咯烷羰基）甲基］哌嗪双盐酸盐可由氯乙酰吡咯啶与１∶１的哌嗪和哌嗪的双盐酸盐混合物在低级醇类中反应，再通入氯化氢制得，该过程具有操作简单，收率高的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种治疗心脑血管疾病的药物 马来酸桂哌齐特1--4-(3,4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪 顺丁烯二酸盐的制备方法，属于医药

技术介绍
l--4-(3，4， 5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸 盐(马来酸桂哌齐特)的分子式为C26H35N302，结构式(I )见以下结构式，通 用名为马来酸桂哌齐特，英文名为Cin印azide Maleate。o马来酸桂哌齐特的结构式 马来酸桂哌齐特具有使腺苷、cAMP增效和阻滞钙离子通道的双重作用，临床上主要用于治疗下列疾病1、脑血管疾病，如脑动脉硬化、 一过性脑缺血发 作、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症；2、心血管疾病，如 冠心病、心绞痛、可与其他药物合用治疗心肌梗塞；3、外周血管疾病，如下肢 动脉粥样硬化病、血栓闭塞性脉管炎、动脉炎、雷诺氏病等。在US : 3634411、中国新药杂志(2003， 12 (8): 625-626)、 CN: 1246310C、 CN: 1631877A、 CN: 1876646A公开的马来酸桂哌齐特制备方法，均采用路线1 所示的合成路线。首先氯乙酰吡咯啶与过量的无水哌嗪反应制备i-哌嗪(III);其次，再与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)反应制备桂哌齐特(IV)， 结晶后，与马来酸成盐，制备马来酸桂哌齐特(I )。4<formula>formula see original document page 5</formula>路线l:公开的马来酸桂哌齐特制备方法在氯乙酰吡咯啶与哌嗪反应制备吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(ni)的过 程中，需要过量无水哌嗪与氯乙酰吡咯啶反应，反应结束后，采用水蒸汽蒸馏回 收过量的哌嗪；另外，化合物ni萃取和结晶困难，需要大量的有机溶剂。在制 备桂哌齐特(iv)过程中，需要在无水条件下进行反应。为了克服现有生产方法的不足，寻找易于操作、适合工业化生产的制备马 来酸桂哌齐特的方法，我们对马来酸桂哌齐特的合成过程进行研究。在实验过程 中发现，氯乙酰吡咯啶在低级醇类溶剂中与等摩尔的哌嗪和哌嗪的双盐酸盐混合 物于室温及回流温度范围内反应，反应结束后过滤出哌嗪双盐酸盐，再通入氯化 氢气体，可以方便地制得i-哌嗪(in)双盐酸盐，无需萃 取和提纯，可直接用于制备桂哌齐特。另外发现吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(ni)双盐酸盐在碱存在下、或经碱中和后，与3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物如酰基卤代物、混合磷酸酐、混合磺酸酑均可反应制备桂哌齐特。
技术实现思路
本专利技术涉及马来酸桂哌齐特的合成方法，与所公开的制备路线不同；反应 方程式见路线2。本专利技术的马来酸桂哌齐特新制备方法包括如下过程a. 3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物和1-哌嗪或1-哌嗪盐在惰性溶剂中反应制备桂哌齐特；b. 反应产物经结晶后在有机溶剂中与马来酸酸成盐，得到桂哌齐特的马来酸盐； 其中步骤a中3， 4, 5-三甲氧基肉桂酰基化合物为3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰基卤代 物、3，4,5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐；在3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰基化合物为3， 4, 5-三甲氧基肉桂酰基卤代物时， 其和l-哌嗪盐反应；在3,4,5-三甲氧基肉桂酰基化合物 为3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3, 4， 5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐 时，其和l-哌嗪或l-哌嗪盐反应。其中，所述的l-哌嗪盐由卤乙酰基吡咯啶与哌嗪或 哌嗪盐反应制备，其中所述的吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐选自硫酸盐、磷 酸盐或盐酸盐，其中，所述的3,4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三 甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐选自3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯代磷酸二甲酯或氯代 磷酸二乙酯以及3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。当3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物为相应的酰基卤代物时，在碱存在下和 -哌嗪盐在惰性溶剂中反应制备桂哌齐特；当3， 4， 5-三 甲氧基肉桂酰基化合物为相应的混合磷酸酐、混合磺酸酐时，在碱存在下和 l-哌嗪或1-哌嗪盐在惰性溶剂中 反应制备桂哌齐特；经水洗，浓缩后，用乙酸乙酯结晶，制备桂哌齐特，反应所 使用的碱可以是无机碱如碳酸钠、碳酸钾或有机碱如三乙胺、吡啶等，惰性溶剂 包括酯类和卤代烃类溶剂。步骤a反应在碱存在下进行，反应产物经水洗，浓縮后，用乙酸乙酯结晶， 得到桂哌齐特，反应所使用的碱选自无机碱或有机碱如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、 吡啶，所述惰性溶剂选自酯类和卤代烃类溶剂。一种中间体化合物1-哌嗪盐，其特征在于选自硫酸盐、磷酸盐或盐酸盐。所述的吡咯垸羰基)甲基]哌嗪盐酸盐的制备方 法，其特征在于由等摩尔的氯乙酰吡咯啶和哌嗪和哌嗪双盐酸盐的1: l混合 物在醇类或醇类与其他有机溶剂的混合物溶剂中反应，反应结束后，过滤出哌嗪 双盐酸盐，其中所使用的醇类溶剂为碳原子数为1 4的低级醇。进一歩向过滤液通入氯化氢气体或加入氯化氢低级醇的溶液来制备，得到高 收率和高纯度的1-哌嗪双盐酸盐结晶。一种中间体化合物3， 4, 5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3， 4, 5-三甲氧基 肉桂酰基混合磺酸酐。所述的3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3， 4， 5-三 甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐，选自3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸二乙酯以及3, 4， 5-三甲氧基肉桂酰甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。 所述的3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3, 4， 5-三甲氧基肉桂酰基混 合磺酸酐的制备方法，其中，所述的3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐由 3， 4, 5-三甲氧基肉桂酸在碱存在下，和氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸二乙酯反应制 备，所述的3,4,5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酑，由3，4，5-三甲氧基肉桂酸在 碱存在下，和甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯反应制备。路线2:本专利技术的马来酸桂哌齐特的合成方法 与所公开的制备方法相比，新的制备方法使用的3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰氯、 3, 4， 5-三甲氧基肉桂酸磷酸酐不用加入石油醚等溶剂析出固体，直接使用氯代烃 溶液，相应的磺酸酐在反应过程中直接析出固体，经过滤后，用于下步反应。在制备1-哌嗪双盐酸盐(V)过程中，可以使用六水 哌嗪，原料成本低；哌嗪双盐酸盐在反应液中几乎定量析出，经过滤后，可以重 复使用；向滤液中通入氯化氢气体，以结晶的形式得到l- 哌嗪双盐酸盐(V)。简化了操作过程，提高了反应转化率。在制备马来酸桂哌齐特过程中，1-哌嗪双盐酸盐(V) 与3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯、磷酸酐、磺酸酐直接在碱存在下反应，或经碱中 和后使用滤液反应，制备桂哌齐特。反应液经水洗、浓縮后，用乙醇或丙酮溶解，7再与马来酸成盐，制备稳定的马来酸桂哌齐特晶体，减少了操作步骤。本专利技术的 制备方法操作过程简单，原料易得，生产成本低，产品纯度高，晶型好，适合规 模化生产。本专利技术提供的特征为1、 在3，4,5-三甲氧基肉桂酸与氯化剂、氯代磷酸二乙酯、苯磺酰氯反应制 备相应的酰基活性物。在制备酰氯和磷酸酐的过程中，不须分离，反应液经浓縮 除去过量的氯化亚砜和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：　ａ．３，４，５－三甲氧基肉桂酰基化合物和１－［（１－吡咯烷羰基）甲基］哌嗪或１－［（１－吡咯烷羰基）甲基］哌嗪盐在惰性溶剂中反应制备桂哌齐特；　ｂ．反应产物经结晶后在有机 溶剂中与马来酸酸成盐，得到桂哌齐特的马来酸盐；其中步骤ａ中３，４，５－三甲氧基肉桂酰基化合物为３，４，５－三甲氧基肉桂酰基卤代物、３，４，５－三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或３，４，５－三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐；在３，４，５－三甲氧基肉桂酰基化合物为３，４，５－三甲氧基肉桂酰基卤代物时，其和１－［（１－吡咯烷羰基）甲基］哌嗪盐反应；在３，４，５－三甲氧基肉桂酰基化合物为３，４，５－三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或３，４，５－三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐时，其和１－［（１－吡咯烷羰基）甲基］哌嗪或１－［（１－吡咯烷羰基）甲基］哌嗪盐反应。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：付德才，李志伟，路翠罗，刘畅，康钰，王颖，
申请(专利权)人：王颖，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]