本发明专利技术涉及马来酸桂哌齐特制备的新工艺，包括氯乙酰基吡咯啶的制备；３，４，５一三甲氧基肉桂酰氯的制备；３，４，５－三甲氧基肉桂酸哌嗪的制备；１－［（１一吡咯烷羰基）甲基」－４一［３，４，５一三甲氧基肉桂酰基］哌嗪的制备；１－［（１一吡咯烷羰基）甲基」－４一［３，４，５一三甲氧基肉桂酰基］哌嗪顺丁烯二酸盐的制备；顺丁烯二酸桂哌齐特的纯化及稳定晶形的制备；其中马来酸桂哌齐特的制备步骤中先制备生成３，４，５－三甲氧基肉桂酸哌嗪；其再与氯乙酰基吡咯啶在醇类中反应得到桂哌齐特。所述马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品熔点为１７１－１７３℃。利用本发明专利技术所提供的马来酸桂哌齐特的制备方法制备的产品，熔点高，晶形稳定，收率显著提高，大大降低生产成本，适合工业化规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及l-[(l一吡咯烷羰基)甲基」-4一 [3，4，5—三甲氧基肉桂酰基]哌 嗪顺丁烯二酸盐的制备(马来酸桂哌齐特)的新的制备工艺。
技术介绍
l-[(l—吡咯烷羰基)甲基」-4一 [3，4，5—三甲氧基肉桂酰基]哌嗪JI盐具有如下分子结构 i丁烯二酸,COOHCOOH 通用名为马来酸桂哌齐特，英文名为Cin印azideMaleate，是f丐通道阻滞刘。能阻 止钙离子跨膜进入血管平滑肌细胞而引起平滑肌松弛，使血管扩张。缓解血管痉挛。使血管 阻力下降。脑及心脏血流量增加；增强腺苷和环磷腺苷的作用；提高红细胞的柔韧性和变 形通过毛细管能力。改善微循环；降低血液粘度，对缺血的器官有保护作用。临床上主要用 于治疗心脑血管性疾病。US 3634411 ;CN1631877 ;CN1876646 ;中国新药杂志[2003. 12(8): 625-626]均报道公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法，但是他们都是以3，4，5 —三甲氧 基肉桂酰氯(II)和l-[(l-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)在碱性介质的存在下在合适 溶剂中于极低温度条件下进行縮合反应生成l-[(l一吡咯烷羰基)甲基」-4一 [3，4，5—三 甲氧基肉桂酰基]哌嗪(桂哌齐特)(IV)，如下图所示。后处理经过碳酸氢钠等碱性溶液的洗涤等繁顼的操作步骤，最终得到产品，但是该过程中 4<formula>formula see original document page 5</formula> US 3634411合成方法中以毒性较大的苯为反应溶剂。苯对人属于有毒物质，属限 制使用物质;CN1631877 ;C訓76646 ;中国新药杂志[2003. 12(8) :625-626]均存在反应过 程中化合物(II)的团体较轻，易产生飞扬；3，4，5—三甲氧基肉桂酸使用量也较大从而增 加了生产成本。 而且CN1631877 ;CN1876646中所述的操作过中由氯乙酰基吡咯啶(VI)制备l-[(l-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)时<formula>formula see original document page 5</formula>(VI) (III) 对哌嗪使用量过大，大量生产时实施不易，且危险，产品后处理操作步骤也多等特 点。例如CN1631877A的实施例2中所述，由于哌嗪的使用量过大，在后处理过程中，通过水 蒸气蒸馏等方法除哌嗪时，生产中实际操作困难，而运用真空减压蒸馏对产品进行纯化时， 操作过程中又极易发生冷凝管堵塞现象，在大生产过程中危险。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的上述不足，提出一种马来酸桂哌齐特制备的新方法。本专利技术所述马来酸桂哌齐特的制备方法的反应过程如下<formula>formula see original document page 6</formula> 具体步骤如下 1、3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)的制备: 将3，4，5-三甲氧基肉桂酸溶于二氯甲烷中，搅拌下加入氯化亚砜，加热回流反 应，减压蒸除二氯甲烷和多余的氯化亚砜，即得3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(11)。 2、3，4. 5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)的制备 在反应溶剂中加入哌嗪和酸，反应溶剂哌嗪酸的摩尔比例为1 io : i : 1 2，搅拌均匀得反应液，取3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰氯溶于四氢呋喃中，冰浴下将此溶液滴加入前面哌嗪与酸的混合形成的反应液中，哌嗪与3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰氯的摩尔比例2 20 : 1，加毕，室温搅拌，加热回流，将反应完全的反应液放入冰浴冷却析出白色固体，抽滤除去不溶物质，将滤液蒸干；然后加入氢氧化钠水溶液碱化，过滤碱水 中不溶物，将水蒸干，加入有机溶剂溶解，饱和食盐水洗涤有机层，将有机层加入无水硫酸 钠干燥，过滤，蒸干得粗产物(V)。 所述的反应溶剂为质子型溶剂水或醇；或非质子型溶剂二氧六环、四氢呋喃、甲 苯或苯之中的一种或任意组合中的一种。有机酸是马来酸、甲磺酸或富马酸之中的一种或 任意组合中的一种，无机酸是盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸之中的一种或任意组合中的一种。 有机溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯或苯之中一种，或它们的任意组合中的一 种。 3、氯乙酰基吡咯啶(VI)的制备 将四氢吡咯与等摩尔的三乙胺混和，在冰浴条件下，滴加到氯乙酰氯的二氯甲烷溶液中，氯乙酰氯与四氢吡咯摩尔比i 2 : 1，滴加过程中，反应温度保持在5t:以下，滴加完毕后，室温搅拌反应1小时，反应完毕加入酸水洗3次，二氯甲烷层用碳酸氢钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压拉干，得无色液体，室温放置固化得氯乙酰基吡咯 啶。 4、1-[(1一吡咯烷羰基)甲基」-4一 [3，4，5—三甲氧基肉桂酰基]哌嗪(IV)的 制备(即桂哌齐特) 将3，4，5-三甲氧基肉桂酸哌嗪和氯乙酰基吡咯啶按摩尔比例1 : 1 3溶于醇 类溶剂中，再加入碳酸钾，3，4，5-三甲氧基肉桂酸哌嗪与碳酸钾摩尔比例1 : 1 2，用催化量的碘化钾加热回流，反应完毕，冷却至室温，搅拌下用酸调ra至i 2，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用醇类溶剂洗，再将滤饼用水溶解，加氢氧化钠调Kl至约9 11 ，用有机 溶媒萃取，收集萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压拉干，得透明液体，室温固化，得产物桂 哌齐特(IV); 所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或其任意组合，所使用的酸为无机酸、甲酸、三氟乙酸、苯甲酸或乙酸中的一种或其任意组合。 5、马来酸桂哌齐特(I)的制备 将桂哌齐特加入酮类溶剂中，加热溶清，趁热加入马来酸，酮类溶剂桂哌齐特 马来酸摩尔比例i 10 : i : i 1.5，回流，冷却，静置过夜析晶，得白色晶体，即马来酸桂哌齐特； 6、纯化及稳定晶形的制备(引用US3634411) 将马来酸桂哌齐特加入丙酮中，加热溶清，冷却，静置析晶，得纯化晶体；再将纯化晶体加入丙酮中加热回流，静置，析晶，干燥。得稳定晶形的马来酸桂哌齐特。 从上面的步骤可见，本专利技术所涉及的马来酸桂哌齐特的新的合成制备工艺克服了已知的以上的旧的马来酸桂派齐特合成制备工艺中存在的不足，在合成过程中使用了全新的合成路线，如下图所示 O 本专利技术通过3，4，5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)和氯乙酰基吡咯啶(VI)在无水乙醇 中反应，得到l-[(l一吡咯烷羰基)甲基」-4一 [3，4，5—三甲氧基肉桂酰基]哌嗪(桂哌 齐特)(IV)。整个过程克服了 US 3634411等文献所述合成方法中以毒性较大的苯为反应溶 剂，而采用无水乙醇，且收率较高。 而且本专利技术在制备3，4，5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)的过程中，以哌嗪和3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)反应，如下图O(II) (V) 由于在反应前就将哌嗪制成了 3，4，5-三甲氧基肉桂酸哌嗪，从而提高了 3，4， 5-三甲氧基肉桂酸的利用率，减少了 3，4，5-三甲氧基肉桂酸的使用量，进一步降低了生产 成本。且后处理过中使用了新的技术，从而克服了水蒸气蒸馏，减压蒸馏等方法在除哌嗪时 操作繁顼，极易发生冷凝管堵塞现象，发生爆炸的危险。 综上所述，本专利技术所本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 步骤一：３，４，５－三甲氧基肉桂酰氯的制备 步骤二：３，４．５－三甲氧基肉桂酸哌嗪的制备 在反应溶剂中加入哌嗪和酸，反应溶剂∶哌嗪∶酸的摩尔比例为１～１０∶１∶１～２，搅拌均匀得反应液，取３，４，５－三甲氧基肉桂酸酰氯溶于四氢呋喃中，冰浴下将此溶液滴加入前面哌嗪与酸的混合形成的反应液中，哌嗪与３，４，５－三甲氧基肉桂酸酰氯的摩尔比例２～２０∶１，加毕，室温搅拌，加热回流，将反应完全的反应液放入冰浴冷却析出白色固体，抽滤除去不溶物质，将滤液蒸干；然后加入氢氧化钠水溶液碱化，过滤碱水中不溶物，将水蒸干，加入有机溶剂溶解，饱和食盐水洗涤有机层，将有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得产物； 步骤三：氯乙酰基吡咯啶的制备 步骤四：１－［（１一吡咯烷羰基）甲基」－４一［３，４，５一三甲氧基肉桂酰基］哌嗪，即桂哌齐特的制备 将３，４，５－三甲氧基肉桂酸哌嗪和氯乙酰基吡咯啶按摩尔比例１∶１～３溶于醇类溶剂中，再加入碳酸钾，３，４，５－三甲氧基肉桂酸哌嗪∶与碳酸钾摩尔比例１∶１～２，用催化量的碘化钾加热回流，反应完毕，冷却至室温，搅拌下用酸调ＰＨ至１～２，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用醇类溶剂洗，再将滤饼用水溶解，加氢氧化钠调ＰＨ至约９～１１，用有机溶媒萃取，收集萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压拉干，得透明液体，室温固化，得产物； 步骤五：马来酸桂哌齐特的制备 将桂哌齐特加入酮类溶剂中，加热溶清，趁热加入马来酸，酮类溶剂∶桂哌齐特∶马来酸摩尔比例１～１０∶１∶１～１．５，回流，冷却，静置过夜析晶，得白色晶体，即马来酸桂哌齐特； 步骤六：对马来酸桂哌齐特进行纯化及稳定晶形，得成品。...
【技术特征摘要】
一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于包括如下步骤步骤一3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备步骤二3，4.5-三甲氧基肉桂酸哌嗪的制备在反应溶剂中加入哌嗪和酸，反应溶剂∶哌嗪∶酸的摩尔比例为1～10∶1∶1～2，搅拌均匀得反应液，取3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰氯溶于四氢呋喃中，冰浴下将此溶液滴加入前面哌嗪与酸的混合形成的反应液中，哌嗪与3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰氯的摩尔比例2～20∶1，加毕，室温搅拌，加热回流，将反应完全的反应液放入冰浴冷却析出白色固体，抽滤除去不溶物质，将滤液蒸干；然后加入氢氧化钠水溶液碱化，过滤碱水中不溶物，将水蒸干，加入有机溶剂溶解，饱和食盐水洗涤有机层，将有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得产物；步骤三氯乙酰基吡咯啶的制备步骤四1-[(1一吡咯烷羰基)甲基」-4一[3，4，5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪，即桂哌齐特的制备将3，4，5-三甲氧基肉桂酸哌嗪和氯乙酰基吡咯啶按摩尔比例1∶1～3溶于醇类溶剂中，再加入碳酸钾，3，4，5-三甲氧基肉桂酸哌嗪∶与碳酸钾摩尔比例1∶1～2，用催化量的碘化钾加热回流，反应完毕，冷却至室温，搅拌下用酸调PH至1～2，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用醇类溶剂洗，再将滤饼用水溶解，加氢氧化钠调PH至约9～11，用有机溶媒萃取，收集萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压拉干，得透明液体，室温固化，得产物；步骤五马来酸桂哌齐特的制备将桂哌齐特加入酮类溶剂中，加热溶清，趁热加入马来酸，酮类溶剂∶桂哌齐特∶马来酸摩尔比例1～10∶1∶1～1.5，回流，冷却，静置过夜析晶，得白色晶体，即马来酸桂哌齐特；步骤六对马来酸桂哌齐特进行纯化及稳定晶形，得成品。2. 根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于，所述步骤二中所需用的哌嗪为无水哌嗪或六水哌嗪。3. 根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的制备方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：李勤耕，全继平，陈向，王涛，袁佩，罗绪，郭彬，谢守全，
申请(专利权)人：重庆医科大学医药研究所，甘强，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]
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