2,6-二异丙基苯酚的N,N-二烷基氨基酸酯盐注射剂制造技术

本发明专利技术为２，６－二异丙基苯酚的前药２，６－二异丙基苯酚Ｎ，Ｎ－二烷基化氨基酸酯盐类注射剂，包含下述组分：２，６－二异丙基苯酚Ｎ，Ｎ－二烷基化氨基酸酯盐类（以２，６－二异丙基苯酚计）２～２００ｇ，延缓氧化附加剂０～４ｇ，渗透压调节剂１０～１００ｇ，赋形剂０～２００ｇ，注射用水加到２０００ｍｌ。２，６－二异丙基苯酚Ｎ，Ｎ－二烷基化氨基酸酯盐类水溶性好，在体内可很快分解出２，６－二异丙基苯酚，将其制成用注射用水作溶媒的水针、输液、冻干粉针和无菌分装粉针及无菌贮备液等形式的注射剂，可消除２，６－二异丙基苯酚乳剂可能产生的副作用，生产和使用的安全性更高，制得的各类注射剂提高了用药的安全性及有效性。本发明专利技术提供的制备工艺简单、安全，产品质量易控。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐的注射剂。
技术介绍
2， 6-二异丙基苯酚(丙泊酚，异丙酚)，为短效静脉全身麻醉药，起效迅速，无明显 蓄积，苏醒快而完全，其注射液临床上用于全身麻醉的诱导和维持，现为医院常用麻醉剂。 但是因其水中溶解度很小而只能以乳剂的形式应用于临床，然而乳剂具有1、物理稳定性 差；2、由于较大的油滴尺寸可能导致栓塞；3、注射引起疼痛；4、在用药前仅能与少数 可注射产品选择性混合；5、乳剂易于细菌生长；6、引起心脏方面毒副作用等缺点，限制 了2， 6-二异丙基苯酚的使用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种以2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐为主药制 成的注射剂，注射进入体内后可很快水解释放出2， 6-二异丙基苯酚产生麻醉效应，从而 改善其水溶性，减少毒副作用，增加其适用范围。本专利技术主药是2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐(I)为2， 6-二异丙基苯酚的前药，O0-G—(CH2)n—D* HB(I)其中n-0-7， R=H，甲基，乙基，D代表含有氮原子的有机基团及与相应酸成的盐。所述 的含氮原子的有机基团的结构式如下一M' (R1,R2=,CH3，CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3 Ar,CH2Ar; Ar= H^Lr4 、R2u R3,R4=H, R1，F,CI,Br,N02，OR1 ; R3,R4的相对位置可是邻，间，对位)H之c、一N—(CH2)n (n=1,2,5,6) R5一|/~^\ (R5,R6=H,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3; A-S;当R5,R6不同时为H时A=CH2, O, NR7; R6 R7=H, CH3, CH2CH3,CH2CH2CH3,i-Pr,Ph,CH2Ph)4相应的酸HB是指盐酸，磷酸，硫酸，碳酸等可作为药用的无机酸；或乙酸，乳酸, 甲磺酸，丁二酸，枸橼酸，苹果酸，酒石酸、马来酸等可作为药用的有机酸。2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐的制备已申请中国专利，公开号为 CN1907954A其中部分化合物的理化特性见表一表一:<table>table see original document page 5</column></row><table><table>table see original document page 6</column></row><table><table>table see original document page 7</column></row><table>2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐类麻醉药物的注射剂由下述组分组成2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类(以2，6-二异丙基苯酚计)2~200g 延缓氧化附加剂 l 4g渗透压调节剂 10 100g赋形剂 0 200g 注射用水加到 2000ml 所述的2，6-二异丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯或其盐类(以2，6-二异丙基苯酚计) 单剂量规格为lmg~100mg/ml。所述延缓氧化附加剂为维生素C及其盐或其衍生物，包括维生素C钠、维生素C 钙、维生素C磷酸酯，亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠，半胱氨酸，乙二胺四乙酸二钠(一钠)、 枸橼酸、酒石酸、氮气、二氧化碳及药剂学上可接受的其它延缓氧化附加剂；所述渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、甘油及药剂学上可接受的其它渗透压调节剂。 所述赋形剂包括乳糖、甘露醇、甘氨酸及药剂学上可接受的其它赋形剂。 为使注射剂的pH值与血液接近，可加入pH调节剂，pH范围控制在3.0 9之间， 其中优选的范围在3.5 7.0之间。所述的pH调节剂选用以下一种或几种盐酸、磷酸、 硫酸、碳酸等可作为药用的无机酸；乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸、苹果酸、酒 石酸、马来酸等可作为药用的有机酸；2，6-二异丙基苯酚；氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钠、 碳酸氢钠等药用无机碱；磷酸缓冲液及磷酸盐缓冲液、醋酸缓冲液及醋酸盐缓冲液、硼酸 缓冲液、硼酸盐缓冲液及药剂学上可接受的其它缓冲液。本专利技术的制备方法为釆用常规的方法进行制备的水针剂、输液、冻干粉针、无菌粉针和无菌贮备液(或浓缩液)。具体制备方法为取2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加剂、渗透压调节剂，溶解于适量已通保护性气体氮气或二氧化碳的注射用水中，加活性炭，室温至100。C保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气或二氧化碳气流下灌封，100 121'C蒸汽灭菌或其它适宜的灭菌方式。根据上述水针剂的制备方法，还可将其制备为无菌水针，具体制备方法为取2，6-二 异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加剂、渗透压调节剂，溶解于适量已 通氮气或二氧化碳保护性气体的注射用水中，加活性炭，室温至100'C保持一定时间，加 入pH调节剂调节pH值，加注射用水至全量，无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合 格后，在氮气或二氧化碳气流下灌封。制备方法还可以为取2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加 剂、渗透压调节剂、赋形剂，溶解于适量已通氮气或二氧化碳保护性气体的注射用水中， 加活性炭，室温至10(TC保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，加注射用水至全量， 无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后，无菌条件下，在氮气或二氧化碳气流下 灌装，冷冻干燥，盖塞，轧盖，临用时用无菌注射用水溶解。制备方法还可以为取2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加 剂、渗透压调节剂，溶解于适量已通氮气或二氧化碳保护性气体的注射用水中，加活性炭， 室温至100'C保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，加注射用水至全量，无菌过滤， 测定含量、pH、色泽等指标合格后，无菌条件下用有机溶媒结晶法、冷冻干燥法或喷 雾干燥法制得无菌粉末，分装，压塞，轧盖，临用时用无菌注射用水溶解。制备方法还可以为取2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加 剂、渗透压调节剂，溶解于适量已通保护性气体氮气或二氧化碳的注射用水中，加活性炭， 室温至10(TC保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，加注射用水至规定量，过滤至 澄明，测定含量、pH、色泽等指标符合要求后，在氮气或二氧化碳气流下灌装于输液瓶 或软袋中，封口， 100 121'C蒸汽灭菌或其它适宜的灭菌方式，临用时用无菌注射用水 稀释。部分化合物药理试验1、 2， 6-二异丙基苯基-4- (二甲氨基)丁酸酯盐酸盐小白鼠体内麻醉实验取十只健康小白鼠，平均体重19-25g。将2, 6-二异丙基苯基-4- (二甲氨基)丁酸酯 盐酸盐溶解在0.9%的生理盐水中，加入的量按异丙酚临床试验的麻醉用量40mg/ml来进 行计算，即2， 6-二异丙基苯基-4- (二甲氨基)丁酸酯盐酸盐为735.69mg/ml, —共配制 5ml注射液，该注射液为原液，有待实验中进行稀释。注射液PH环境略偏5 (精密PH 试本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类２，６－二异丙基苯酚Ｎ，Ｎ－二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征在于包含下述组分：２，６－二异丙基苯酚Ｎ，Ｎ－二烷基化氨基酸酯盐类，以２，６－二异丙基苯酚计２～２００ｇ延缓氧化附加剂　　０～４ｇ渗透压调节剂　　１０～１００ｇ赋形剂　　０～２００ｇ注射用水加至　　２０００ｍｌ所述２，６－二异丙基苯酚Ｎ，Ｎ－二烷基化氨基酸酯盐类包括盐酸、磷酸、硫酸或碳酸这些可作为药用的无机酸与２，６－二异丙基苯酚Ｎ，Ｎ－二烷基化氨基酸成的盐，或乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸或马来酸这些可作为药用的有机酸与２，６－二异丙基苯酚Ｎ，Ｎ－二烷基化氨基酸成的盐，以及药剂学上可接受的其它酸碱与２，６－二异丙基苯酚Ｎ，Ｎ－二烷基化氨基酸成的盐．；延缓氧化附加剂选用维生素Ｃ及其盐或其衍生物。

【技术特征摘要】
1、一类2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征在于包含下述组分2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类，以2，6-二异丙基苯酚计2～200g延缓氧化附加剂 0～4g渗透压调节剂 10～100g赋形剂 0～200g注射用水加至 2000ml所述2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类包括盐酸、磷酸、硫酸或碳酸这些可作为药用的无机酸与2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸成的盐，或乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸或马来酸这些可作为药用的有机酸与2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸成的盐，以及药剂学上可接受的其它酸碱与2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸成的盐.；延缓氧化附加剂选用维生素C及其盐或其衍生物。2、 根据权利要求1所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特 征是所述2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐类选择2， 6-二异丙基苯基-4- (二 甲氨基)丁酸酯盐酸盐、N， N-二甲基(2， 6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐、2, 6-二 异丙基苯基-4- (二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸盐、N, N-二甲基(2， 6-二异丙基苯基)甘 胺酸酯甲磺酸盐或N, N-二甲基(2， 6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐。3、 根据权利要求1或2所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂， 其特征是所述延缓氧化附加剂包括维生素C钠、维生素...

【专利技术属性】
技术研发人员：李勤耕，黄华，田睿，万敬员，李代华，王涛，成潘，何亮，
申请(专利权)人：重庆医科大学医药研究所，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]