用萘基烷基胺拆分α-(苯氧基)苯乙酸衍生物制造技术

本发明专利技术提供了由α－（苯氧基）苯乙酸化合物的对映异构体混合物制备通式（Ⅰ）的对映异构体浓缩的α－（苯氧基）苯乙酸化合物的方法和化合物，通式（Ⅰ）中Ｒ↑［１］是烷基或卤烷基，Ｘ是卤化物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用萘基烷基胺拆分a-(苯氧基)苯乙酸衍生物相关申请的交叉参考本申请要求2005年9月23日提交的美国专利申请号60/720,114的优先权；和2006年9月 20 日提交的名为RESOLUTION OF ALPHA-(PHENOXY)PHENYLACETIC ACID DERIVATIVES WITH NAPHTH YL-ALKYL AMINE S(用萘基烷基胺拆分a-(苯氧基)苯乙酸衍生物)的美国专利申请序列号:待指定(代理案件编号016325-02061 OUS)的优先权，上述专利申请通过参考结合于本文。专利
本专利技术涉及从对映异构体混合物中分离a-(苯氧基)苯乙酸的对映选择性拆分工艺。
技术介绍
a-(苯氧萄苯乙酸的酯和酰胺衍生物，如卣芬酯，是手性化合物，可用于改善各种生理状态，包括与血脂沉积、II型糖尿病和高血脂症有关的状态(参见例如，美国专利申请号10/656,567和美国专利号6,262,118，均以其全文通过参考结合于此)，a-(苯氧基)苯乙酸在羰基碳原子的a-碳原子处包含单个手性中心，因而以两种对映异构体形式存在。细胞色素P450 2C9是一种已知在具体药物的代谢作用中起重要作用的酶。本领域技术人员已知，通过抑制细胞色素P450酶来介导改变药物代谢极有可能对患者造成显著的不利作用。还已知外消旋a-(苯氧基)苯乙酸，如卤芬酸(halofenic acid)，能抑制细胞色素P450 2C9(参见例如，美国专利申请号10/656,567和美国专利号6，262，118)。因此，给予外消旋a-(苯氧基)苯乙酸，如卤芬酸或其衍生物能导致各种药物与其它药物，包括抗凝血药、消炎剂和由该酶引起代谢的其它药物的相互作用问题。已发现，卣芬酸的(-)-对映异构体抑制细胞色素P450 2C9的能力上的活性比其(+)-对映异构体低约20倍。因此，希望可以给予基本上不含有(+)-对映异构体的卤芬酸(-)-对映异构体或其衍生物来降低发生药物相互作用的可能性。因此，需要一种能有效产生oK苯氧基)苯乙酸的所需对映异构体，如(-)-卤芬酸的浓縮产物的方法。9专利技术概述本专利技术一方面提供了由包含第一和第二对映异构体的a-(苯氧基)苯乙酸化合物 的混合物制备具有如下通式的对映异构体浓縮形式(enantiomerically enriched form)的 a-(苯氧基)苯乙酸化合物的方法式中W是烷基或卤代烷基，和X是卤化物。本专利技术的方法包括(a) 使通式(I)化合物的第一对映异构体和第二对映异构体混合物与对映异构体浓 縮的萘基垸基胺在足以形成所述第一对映异构体的固体萘基烷基铵盐和减少混合物 中游离第一对映异构体量与游离第二对映异构体量之比的条件下接触；和(b) 将所述第一对映异构体的萘基烷基铵盐从混合物中分离；(c) 将所述萘基烷基铵盐中的萘基垸基胺与第一对映异构体分离，产生通式(I)的对映异构体浓縮的化合物。在一具体实施方式中，本专利技术方法包括制备对映异构体性浓縮形式的(-)-4-氯《-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。该实施方式中，所述方法包括(a) 使4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的第一和第二对映异构体混合物与 (S)-(-)小(2-萘基)乙基胺接触形成铵盐；和(b) 将所述铵盐从(+)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸浓縮溶液中分离；(c) 将铵盐中的(S)-(-)-l-(2-萘基)乙基胺与(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸分 离，产生对映异构体浓縮的(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。在另一实施方式中，提供了通式(IV)、 (V)和(VI)化合物(IV) (V)10O式中112是垸基；和每个RS和R"独立地是氢或烷基，或113或114之一是胺保护基。 本专利技术一方面提供了对映选择性制备通式(VII)化合物的方法
本专利技术的方法包括(a)使以下通式(I)化合物的第一对映异构体和第二对映异构体混合物与对映异构 体浓縮的萘基烷基胺在足以形成所述第一对映异构体的固体萘基烷基铵盐和减少混 合物中游离第一对映异构体量与游离第二对映异构体量之比的条件下接触；上式中Ri是垸基或卤代烷基，和X是卤化物；禾口(b) 将所述第一对映异构体的萘基烷基铵盐从混合物中分离；(c) 将所述萘基烷基铵盐中的萘基烷基胺与第一对映异构体分离，产生通式(I)的对映异构体浓縮的化合物；(d) 使通式(I)的对映异构体浓縮的化合物与羧酸活化剂接触；和(e) 使步骤(d)的产物与通式(RS())wM的化合物接触，来生成通式(VII)的化合物；RS是杂垸基； M是氢或金属；和 下标w是M的氧化态。一具体实施方式中，本专利技术方法包括对映选择性制备通式(VIII)的化合物:所述方法包括(a) 使4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸的第一和第二对映异构体混合物与 (S)+)小(2-萘基)乙基胺接触形成铵盐；和(b) 将所述铵盐从(+)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸浓縮溶液中分离；(c) 将铵盐中的(S)-(-)-l-(2-萘萄乙基胺与(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基傳乙酸分 离，产生对映异构体浓縮的(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸；(d) 使对映异构体浓縮的(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸与选自亚硫酰卤、 酐和硫酯生成剂的羧酸活化剂接触；和(e) 使步骤(d)的产物与HOCH2CH2NHAc接触生成通式(VIII)化合物。 专利技术详述I.定义"垸基"指具有1-10个碳原子，优选1-6个碳原子，和更优选1-4个碳原子的 直链或支链脂族烃链基团。示例性垸基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、 叔丁基、戊基等。"萘基"指具有10个碳环原子的单价双环芳烃部分。除非另有说明或指明，萘 基可以被一个或多个取代基，优选为一个、两个或三个取代基，和更优选为一个或 两个选自烷基、卣代烷基、硝基和卤素的取代基取代。更具体而言，术语萘基包括但不限于各自任选地被上述一个或多个取代基取代的l-萘基和2-萘基等。"手性"或"手性中心"指具有四种不同取代基的碳原子。然而，最终的手性 标准是镜像不重叠。术语"CPTA"和"卤芬酸"在本文中可互换使用，指(4-氯苯基)(3-三氟甲基苯(VIII)氧基)乙酸。"对映异构体混合物"指具有对映异构体混合物的手性化合物，包括外消旋混 合物。优选的对映异构体混合物指每种对映异构体基本上等量的手性化合物。更优选的对映异构体混合物指存在等量的每种对映异构体的外消旋混合物。"对映异构体浓縮"指一种对映异构体的量比分离过程前的高的组合物。"对映异构体过量"或"对映异构体过量％"指第一对映异构体和第二对映异 构体间的差异量。对映异构体过量由等式对映异构体过量％二(第一对映异构体％) 一(第二对映异构体％)所定义。因此，如果组合物包含98%的第一对映异构体和2% 的第二对映异构体，则第一对映异构体的对映异构体过量是98%—2%即96%。术语"卣化物"和"齒"在本文中可互换使用，指卤素，包括F、 Cl、 Br和I， 以及拟卤化物，如-CN和-SCN。"卤代烷基"指在本文中定义为一个或多个氢原子已被卤素所取代的烷基，包 括全卤代烷基，如三氟甲基。"卤芬酯"指4-氯苯基-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备对映异构体浓缩形式的通式（Ⅰ）化合物的方法：　＊＊＊　（Ⅰ）　式中，Ｒ↑［１］是烷基或卤代烷基，和　Ｘ是卤化物；　所述方法包括：（ａ）使通式（Ⅰ）化合物的第一对映异构体和第二对映异构体混合物与对映异构体浓缩 的萘基烷基胺在足以形成所述第一对映异构体的固体萘基烷基铵盐和减少混合物中游离第一对映异构体量与游离第二对映异构体量之比的条件下接触；和　（ｂ）将所述第一对映异构体的萘基烷基铵盐从混合物中分离；　（ｃ）将所述萘基烷基铵盐中的萘基烷 基胺与第一对映异构体分离，产生通式（Ⅰ）的对映异构体浓缩的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：程鹏，马劲远，陈新，朱彦，赵祖春，
申请(专利权)人：麦它波莱克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]