一种马来酸桂哌齐特的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法：以３，４，５－三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或酰卤，然后与无水哌嗪反应制得１－（３，４，５－三甲氧基肉桂酰基）哌嗪，或将３，４，５－三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺作用下脱水生成１－（３，４，５－三甲氧基肉桂酰基）哌嗪；将氯乙酰氯和四氢吡咯反应制得Ｎ－（２－氯乙酰基）四氢吡咯；Ｎ－（２－氯乙酰基）四氢吡咯和１－（３，４，５－三甲氧基肉桂酰基）哌嗪反应制得桂哌齐特游离碱，桂哌齐特游离碱与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。本发明专利技术具有原料易得，反应条件温和，操作简便易行，合成路线较短，收率高，适合工业化生产等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学领域，具体涉及。
技术介绍
(￡)-1-[(2-氧代-2-(1-四氢吡咯基)乙基]-4-[1-氧代-3-(3,4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌嗪顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)，分子式为C26H35N309，英文名为Cin印azideMaleate，结构式(I )如下马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止<^2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量；能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；能抑制CAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加；还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。本品通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢，临床上广泛用于心脑血管疾病的治疗。目前，已报道的马来酸桂哌齐特的制备方法，如专利文献(C.RFauranetal:US 3634411)、专利文献(A.Gandini et al:CA 60:9313h)、专利文献(M.W.Goldberg et al:CA 51:7436i)、中国专利16311877A以及中国新药杂志[2003，12(8):625 626]均采用如下路线:该方法合成路线较长，反应总收率较低。其中，N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和哌嗪反应时很容易产生双烃化产物，使单烃化产物收率较低，且产生的双烃化杂质不易除去。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了，该方法縮短了路线，简化操作条件和过程，提高收率，降低成本。本专利技术提供了，步骤如下以3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或者酰卤，然后再与无水哌嗪反应制得l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；或者3，4,5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下脱水生成l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；氯乙酰氯和四氢吡咯反应制得N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯；N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和1 -(3 ，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪反应制得桂哌齐特游离碱， 桂哌齐特游离碱与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。本专利技术提供的马来酸桂哌齐特的制备方法，所述混合酸酐为羧酸-磺酸 混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、羧酸-碳酸混合酸酐、羧酸-羧酸混合酸酐 中至少一种；本专利技术优选3，4,5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反应制成混合酸酐。本专利技术提供的马来酸桂哌齐特的制备方法，所述酰卤为酰氟、酰氯、 酰溴、酰碘中至少一种；优选为酰氯；本专利技术优选3,4，5-三甲氧基肉桂酸与 氯化试剂反应制成酰氯。本专利技术提供的马来酸桂哌齐特的制备方法，所述氯化试剂为五氯化磷、 三氯化磷、氯化亚砜中至少一种；优选为氯化亚砜。本专利技术提供的马来酸桂哌齐特的制备方法，所述桂哌齐特游离碱的制 备l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与碳酸钾，碘化钾在反应溶剂的作用 下与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应，反应完毕后放置室温，抽滤，将滤液 蒸干，得到桂哌齐特游离碱；其中反应溶剂为二氯甲垸、三氯甲垸、无水 乙醇中的至少一种。本专利技术提供的合成路线如下所述 (1) l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备O以3,4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或酰卤，然后再与无水哌 嗪反应制得l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，或将3,4，5-三甲氧基肉桂酸和 无水哌嗪在二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下脱水生成l-(3，4，5-三甲氧基 肉桂酰基)哌嗪。本专利技术优选a) 3，4，5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反应制得混合酸酐， 然后与无水哌嗪反应制得1-(3,4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；b)3，4，5-三甲氧 基肉桂酸和氯化亚砜反应制得酰氯，再与无水哌嗪反应制得l-(3,4,5-三甲氧 基肉桂酰基)哌嗪;c) 3，4,5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺 (DCC)的作用下脱水生成l-(3,4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪。所得极少量的 双酰化产物可通过调酸过滤的方式除去。滤液用氢氧化钠溶液调PH9-12，三氯甲烷或二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。滤出无水硫酸钠，滤液回收溶剂，得l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪。 (2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备<formula>formula see original document page 8</formula>用三氯甲垸或二氯甲烷作溶剂将四氢吡咯与氯乙酰氯反应；三乙胺或 碳酸钾为除酸剂，反应完毕用稀盐酸洗反应液至中性，有机层用无水硫酸 钠干燥。过滤，减压回收溶剂，冷却后得产品。该固体用干燥环己垸重结 晶纯化得类白色分散性较好的固体。 (3)马来酸桂哌齐特的制备<formula>formula see original document page 8</formula>1 -(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪于有机相中在碳酸钾、碘化钾的作用 下与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应；反应完毕放置至室温，抽滤，将滤液 蒸干，得油状物；二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥；滤出硫酸钠，减压回收溶剂，得油状物；在乙醇中与马来酸室温反应成盐得马 来酸桂哌齐特。本专利技术的优点在于以3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或酰 卤，然后再与无水哌嗪反应制得l-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，或将 3，4,5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下脱水 生成l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，所得产物大部分为单酰化产物，少 量双酰化产物易于除去，合成方法简单，收率较高；桂哌齐特游离碱的合 成采用l-(3,4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯在乙醇、 二氯甲烷等溶剂中反应，反应极易发生，操作简单。桂哌齐特游离碱与马 来酸在乙醇中室温反应成盐得马来酸桂哌齐特，反应温和。整个合成路线 较短，具有原料易得、操作简便、产品纯度较高、收率较高、三废较少、 安全性高、成本较低等特点，比较适合工业生产。 具体实施例方式下面的实施例将对本专利技术予以进一步的说明，但并不因此而限制本专利技术。实施例1(1) l-(3,4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备将83.3g(0,35mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸、700mL干燥二氯甲烷置于 2000mL三颈瓶中，室温搅拌溶解;将51.5mL(0.42mol)特戊酰氯、53g(0.5mo1) 三乙胺分别用150mL干燥二氯甲垸稀释，同时滴入上述反应瓶中。滴毕， 室温反应6h。将86g(1.0mol)无水哌嗪，200mL无水乙醇置于2000mL三颈瓶中，机械搅拌至溶液透明，搅拌下，于室温将上述反应液滴入瓶中；滴毕，室温 反应2 h。将溶剂蒸干，向残余物中缓慢加入10y。稀盐酸至PH 1-2，搅拌 30min，抽滤，滤液用30%氢氧化钠溶液调PH 9-12。用(300mLx3)二氯甲 烷萃取，饱和食盐水洗有机层至PH8。无水硫酸钠干燥有机层过夜。滤掉 无水硫酸钠，回收二氯甲烷，得100.0g黄色油状物，收率90.0%。(2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备将35.5g(0.5mol)四氢吡咯，55g(0.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于步骤如下：　（１）１－（３，４，５－三甲氧基肉桂酰基）哌嗪的制备：以３，４，５－三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或者酰卤，然后再与无水哌嗪反应制得１－（３，４，５－三甲氧基肉桂酰基）哌嗪；或者３ ，４，５－三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺作用下脱水生成１－（３，４，５－三甲氧基肉桂酰基）哌嗪；　（２）Ｎ－（２－氯乙酰基）四氢吡咯的制备：氯乙酰氯和四氢吡咯反应制得Ｎ－（２－氯乙酰基）四氢吡咯；　（３）马来酸桂哌齐 特的制备：Ｎ－（２－氯乙酰基）四氢吡咯和１－（３，４，５－三甲氧基肉桂酰基）哌嗪反应制得桂哌齐特游离碱，桂哌齐特游离碱与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。

【技术特征摘要】
1、一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于步骤如下(1)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备以3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或者酰卤，然后再与无水哌嗪反应制得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；或者3，4，5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺作用下脱水生成1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；(2)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备氯乙酰氯和四氢吡咯反应制得N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯；(3)马来酸桂哌齐特的制备N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪反应制得桂哌齐特游离碱，桂哌齐特游离碱与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。2、 按照权利要求1所述马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于所 述混合酸酐为羧酸-磺酸混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、羧酸-碳酸混合酸 酐、羧酸-羧酸混合酸酐中至少一种。3、 按照权利要求1或2所述马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于 所述混合酸酐为3，4，5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反应制成。...

【专利技术属性】
技术研发人员：王绍杰，李海娟，杨卓，
申请(专利权)人：王绍杰，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]