马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法，每１０００毫升注射液中含有马来酸桂哌齐特３５－４５ｇ，Ｄ－山梨醇２０－３０ｇ，磷酸氢二钠２－３．５ｇ，注射用水适量。其制备方法包括将Ｄ－山梨醇加入水中溶解，再将马来酸桂哌齐特加入Ｄ－山梨醇溶液中搅拌部分溶解，加入部分磷酸氢二钠溶液使马来酸桂哌齐特全部溶解，然后再慢慢加入剩余磷酸氢二钠溶液调ｐＨ值，过滤制成注射液制剂。本发明专利技术马来酸桂哌齐特注射液有效降低了长期放置过程中马来酸桂哌齐特顺势异构体的含量。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及含有活性成分马来酸桂哌齐特的注射液及其制备方法。2
技术介绍
马来酸桂哌齐特注射液(克林澳)是由中国医学科学院药物研究所经多年努力而研制开 发的新型心脑血管治疗药物，由北京四环制药有限公司生产，目前为国内独家品种，马来酸 桂哌齐特(国药准字H20020124， 2002年4月9日批准生产)；马来酸桂哌齐特注射液(国 药准字H20020125， 2002年4月9日批准生产)，且马来酸桂哌齐特注射液已有国家药品标 准。马来酸桂哌齐特注射液独特的药理特征表现在内源性腺苷增效作用，为钙离子通道阻滞 剂，能缓解血管痉挛，降低血管阻力，增加血流量，对脑部代谢明显改善，还能提高红细胞 的柔韧性和变形性，降低血液的粘性，改变微循环，且在充分发挥药理作用的同时并不影响 血压和脉搏，疗效确切，适应症广泛。但长期放置，有关物质中马来酸桂哌齐特顺式异构体 含量会明显升高，而马来酸桂哌齐特顺式异构体具有较大的毒性，对药物安全性影响较大， 给临床应用带来一定的风险。3
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法，有效的解决了在储 存过程中马来酸桂哌齐特注射液有关物质中马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量显著升高的问 题，提高了临床用药安全性。本专利技术所述的马来酸桂哌齐特注射液，每1000毫升注射液中含有马来酸桂哌齐特 35-45g， D-山梨醇20-30g，磷酸氢二钠2-3.5g，注射用水适量；优选为每1000毫升注射液 中含有马来酸桂哌齐特40g， D-山梨醇25.4g，磷酸氢二钠2.7g，注射用水适量。马来酸桂哌齐特注射液有关物质中的马来酸桂哌齐特顺式异构体毒性较大，长期放置， 其含量会明显升高，对药物安全性影响较大，给临床应用带来一定的风险，是药品质量控制 中的关键指标。本专利技术通过实验筛选pH值、pH调节剂、pH调节剂的加入工艺以及pH调节剂的加入速 度各项指标，控制马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量，以提高药品安全性。1、 pH值的筛选pH值是影响药物中马来酸桂哌齐特顺式异构体含量的重要因素，以下通过实验筛选有效 降低马来酸桂哌齐特顺式异构体含量的pH范围。实验方法样品制备取5.08gD-山梨醇加入200ml水中溶解，然后加入8g马来酸桂哌齐特搅拌溶 解，平均分成ll份，搅拌加入lM氢氧化钠溶液调pH，制备pH分别为3.5、 3.6、 3.7、 3.8、 3.9、 4.0、 4.1、 4.2、 4.3、 4.4、 4.5的11种马来酸桂哌齐特溶液。上市马来酸桂哌齐特注射液，2ml:80mg，北京四环制药有限公司，批号200500801、 200500802、 200500803。按加速实验条件(T: 40°C， RH: 75%)放置10天，考察马来酸桂哌齐特溶液及上市马 来酸桂哌齐特注射液中有关物质的变化情况。结果如下_表1上市马来酸桂哌齐特注射液的顺式异构体含量的变化_<table>table see original document page 4</column></row><table>表2 pH值对马来酸桂哌齐特顺式异构体含量的影响<table>table see original document page 4</column></row><table>注顺，表示马来酸桂哌齐特顺式异构体；杂，表示其他杂质。由表1和表2数据可见，pH值范围在3.9 4.4范围内，马来酸桂哌齐特顺式异构体含量 均较低;pH值在4.0 4.3范围内，马来酸桂哌齐特顺式异构体含量更低;尤其是pH值在4.1 4.2的范围内马来酸桂哌顺式异构体的含量最低。2、 pH调节剂的筛选分别以磷酸氢二钠和氢氧化钠作为pH调节剂制备样品，筛选pH调节剂。(1) pH值调节剂的筛选 实验方法样品制备取5.08gD-山梨醇加入200ml水中溶解，然后加入8g马来酸桂哌齐特搅拌溶 解，平均分成两份溶液，搅拌中分别加入10%磷酸氢二钠或1M氢氧化钠调pH为4.1 4.2， 制备两种马来酸桂哌齐特溶液。在加速实验条件下(T: 40°C， RH: 75%)放置30天，考察马来酸桂哌齐特溶液中有关 物质的变化情况。结果如下表3 pH值调节剂的筛选<table>table see original document page 5</column></row><table>由表3数据可见，磷酸氢二钠碱性较弱，作为pH调节剂较NaOH温和，而且形成溶液 具有缓冲作用，有利于保持pH稳定。实验表明使用10。/。磷酸氢二钠作为pH调节剂，有利于 控制马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量在较小的范围。所以，马来酸桂哌齐特注射液应用10% 磷酸氢二钠作为pH调节剂。(2)磷酸氢二钠溶液浓度的筛选 制备浓度分别为5%、 10%、 15%和20%的四种磷酸氢二钠溶液。取5.08g D-山梨醇加入200ml水中溶解，然后加入8g马来酸桂哌齐特搅拌溶解，平均分 成四份，分别搅拌加入上述四种浓度的磷酸氢二钠溶液调pH在4.1 4.2，得四种马来酸桂哌 齐特溶液。在加速实验条件下(T: 4CTC， RH: 75%)放置30天，考察马来酸桂哌齐特溶液中有关 物质的变化情况。表4磷酸氢二钠溶液浓度的筛选<table>table see original document page 5</column></row><table>由表4数据可见，磷酸氢二钠的浓度对马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量影响不大，磷 酸氢二钠浓度为10%时，马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量最小。所以，选用10%磷酸氢二 钠作为pH调节剂。3、磷酸氢二钠加入方式的筛选-分别取六份8g马来酸桂哌齐特、5.08gD-山梨醇及0.54g磷酸氢二钠，分别通过以下四 种工艺制备样品，考察工艺对马来酸桂哌齐特顺式异构体含量的影响。工艺一将D-山梨醇和马来酸桂哌齐特加注射用水溶解，再加入磷酸氢二钠溶液搅拌使 全部溶解；工艺二将D-山梨醇加水溶解，再加入马来酸桂哌齐特部分溶解，加入磷酸氢二钠溶液 搅拌使全部溶解；工艺三将D-山梨醇加水溶解，再加入马来酸桂哌齐特部分溶解，加入2/3的10%磷酸氢二钠溶液使马来酸桂哌齐特全部溶解，再加入1/3的10Q/。磷酸氢二钠溶液调pH;工艺四将D-山梨醇加水溶解，再加入马来酸桂哌齐特部分溶解，加入1/2的10%磷酸 氢二钠溶液使马来酸桂哌齐特全部溶解，再加入1/2的10°/。磷酸氢二钠溶液调pH;工艺五将D-山梨醇加水溶解，再加入马来酸桂哌齐特搅拌部分溶解，然后搅拌慢慢加 入1/3的10%磷酸氢二钠溶液使溶解，再慢慢加入2/3的10%磷酸氢二钠溶液调pH，快速搅 拌，以使加入磷酸氢二钠溶液能迅速混匀并与马来酸桂哌齐特反应。工艺六将D-山梨醇加水溶解，再加入马来酸桂哌齐特搅拌部分溶解，加入1/4的10% 磷酸氢二钠溶液使马来酸桂哌齐特全部溶解，再加入3/4的10%磷酸氢二钠溶液调pH。用以上六种工艺分别制备六种马来酸桂哌齐特溶液，在加速实验条件下(T: 40°C， RH:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种马来酸桂哌齐特注射液，其特征在于，每１０００毫升注射液中含有马来酸桂哌齐特３５－４５ｇ，Ｄ－山梨醇２０－３０ｇ，磷酸氢二钠２－３．５ｇ，注射用水适量。

【技术特征摘要】
1、一种马来酸桂哌齐特注射液，其特征在于，每1000毫升注射液中含有马来酸桂哌齐特35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氢二钠2-3.5g，注射用水适量。2、 如权利要求1所述的马来酸桂哌齐特注射液，其特征在于，每1000毫升注射液中含 有马来酸桂哌齐特40g, D-山梨醇25.4g，磷酸氢二钠2.7g，注射用水适量。3、 如权利要求1或2所述的马来酸桂哌齐特注射液的制备方法，其特征在于，所述的制 备方法包括下列步骤将D-山梨醇加入水中溶解，再将马来酸桂哌齐特加入D-山梨醇溶液中搅拌部分溶解，加 入部分磷酸氢二钠溶液使马来酸桂哌齐特全部溶解，然后再慢慢加入剩余磷酸氢二钠溶液调 pH值，过滤制成注射液制剂。4、 如权利要求3所述的马来酸桂哌齐特注射液的制备方法，其特征在于，所述的制备方 法包括下列步骤将D-山梨醇加入水中溶解，再将马来酸桂哌齐特加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：车冯升，
申请(专利权)人：车冯升，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]