本发明专利技术描述了酞菁类似物，其具有能够将酞菁与载体分子连接的活性基团，本发明专利技术还描述了酞菁－载体缀合物形式的酞菁类似物，它们显示出增强的光动力特性、红移吸收特性，并且全都可用于光动力治疗。光敏剂本身和光敏剂－载体缀合物是用于治疗各种感染性疾病、体内根除微生物以及以细胞过度增殖为特征的疾病、特别是肿瘤、牛皮癣、光化性角化病、粉瘤、动脉内增生和前列腺增生的有用的化合物。上述化合物还可用于血液和血液衍生物灭菌和作为体内／体外诊断剂使用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及非中心对称型Me-酞菁类似物，其具有能够使它们与生物载体通过共价键连接的位置特异性反应活性基团，并且具有良好的溶解性和得到增强的光动力特性。本专利技术还涉及由如上定义的金属-酞菁类似物与氨基酸、多肽、蛋白质、抗体、多糖和适体组成的缀合物。此外，本专利技术还涉及上述产物的制备方法以及含有这些产物的药物组合物，该组合物可用于体内/间接体内(ex vivo)治疗和体外/体内诊断目的。现有技术已知，由于光辐射而能够产生单线态氧的有机分子，可以具有光增强的杀生物活性。这种分子的杀生物特性基本上随每个活体形式而出现，使得这些分子在治疗性应用中极其有意义。光敏剂的实际应用通常受到限制，因为这些产物是过敏原，在一些情形中会保留在人的皮肤中，或者非特异性地定位在发病组织中，由此在光照射后引起光毒性。二十世纪七十年代的早期工作，以及随后在二十世纪八十年代进行的研究，都表明可以使用光敏剂来抗病毒、真菌、细菌和真核细胞。Dougherty等(Cancer Res.，1978，38，262)充当了PDT领域的先锋，他们将可光活化的染料和长波长照射结合使用来治疗肿瘤。尽管在此领域人们已取得了大量的进展，但仍需要在感染性疾病和肿瘤疾病的PDT治疗中均能使用的新化合物。通过使用合成的化学纯的可光活化产物，可以解决早期以天然存在的起始物料为基础的药剂的不足，因为这些合成产物更容易进行进一步的化学结构修饰。在值得进一步开发的各种新的光敏剂中，所谓的“第二代光敏剂”，酞菁，四苯并四氮杂卟啉的简称，似乎是用于治疗应用的最重要的光敏剂之一。EP 906 758中描述了具有光动力治疗(PDT)和诊断用途的Zn(II)-酞菁类化合物，此专利申请是以相同申请人的名义申请的。其中所描述的产品显示出非常值得注意的特性，因为它们易于制备，具有低的内在毒性(暗毒性)，但同时又可以作为产生单线态氧或自由基的光敏剂，在增殖的细胞中可被选择性吸收，在施用后可从非靶组织中快速降解并且最终消除，可作为化学纯的和稳定的化合物得到，最后易于进一步合成修饰，以便更具选择性。为进一步改进这种光敏剂的治疗潜力，需要对它们进行特定性的设计，以便使其容易与本身能够特异性识别生物靶的载体相连，由此提供到达需要根除的活体形式、同时又不影响周围健康细胞的方式。具体说，为允许与生物学相关的大分子载体化学缀合，应当使酞菁带有反应活性官能团，该反应活性官能团仅对大分子的一个官能团和亲水性基团具有特异性，目的是不引起缀合物整体亲水性质的变化。此外，这种适宜取代基的存在应当不妨碍酞菁的光动力。必须注意的是，前述的酞菁不适宜于连接生物学相关的载体，因为它们缺乏特异性反应活性基团，因此不能发生反应，除非使用特别设计的交联试剂，或者它们具有一个以上的反应活性基团并且因此在缀合过程中使用它们会导致蛋白质不受控制地聚合和交联，从而进一步导致难以纯化和分析缀合物制品。可溶于有机溶剂的带有一个反应活性基团的疏水性酞菁，以前已有描述(H.Kliesh等Liebigs Ann.1995，1269-1273)，然而这种酞菁的整体疏水特性可引起大分子亲水性平衡的改变，对缀合物的稳定性具有不利影响，可以引起不可逆的聚集问题并导致载体变性。鉴于以上所述，提供同时具有物理-化学特性和光动力增强特性的新的产物是必要的，由此允许使用它们来抗更广谱的病变，同时降低不期望的副作用，这两方面可以通过使用本专利技术所述的产物来实现。专利技术概述本专利技术涉及下式(I)的Me-酞菁类似物及其可药用盐 其中n是1、2或4；M选自Zn、Si(OR7)2和AlOR7，其中R7选自H、C1-15烷基；R选自-COOH、-SH、-OH、-NH2、-CO-CH2-Br、-SO2Cl、马来酰亚胺、酰肼、苯酚、亚胺酸酯、生物素(biotine)，其可能通过适宜的连接基与酞菁母核相结合，并且R1是H或者，当n＝2并且两个R1基团在第9、10、16、17、23、24位时，所说的两个R1基团可以形成饱和或不饱和的杂环，其可能是取代的，该杂环可以含有最多两个选自N、O、S的杂原子；或者R1由基团(X)pR2表示，其中X选自O、S、-NR5和-CH2-，并且R2是 其中Y选自C1-10烷基和苯基，其可能是取代的，或者它和与之相结合的基团Z一起形成饱和或不饱和的杂环，其可能是取代的，该杂环可以含有最多两个选自N、O和S的杂原子；Z选自-N、-CH2N和-CONHCH2CH2N；R3和R4彼此相同或不同，选自C1-15烷基和苯基，或者和与之相结合的基团Z一起形成饱和或不饱和的杂环，其可能是取代的，该杂环可以含有最多两个选自N、O和S的杂原子；R5和R6彼此相同或不同，选自H和C1-15烷基；m、n、p、w、t和u彼此独立地是0或1；并且v是1至3的整数；前提条件是R在1或2位当n＝1时，R1在以下位置8(11)、15(18)、22(25)或9(10)、16(17)、23(24)，当n＝2时，R1在以下位置8、11、15、18、22、25或9、10、16、17、23、24。本专利技术还涉及与生物有机载体缀合的如上定义的式(I)化合物，所说的生物有机载体是例如氨基酸、多肽、蛋白质、多糖和适体(aptamer)。附图概述附图说明图1显示了白色念珠菌的菌落形成单元(CFU)随实施例7和8的化合物浓度(μM)的变化，实施例7和8的化合物在图中分别作为MRLP 090和MRLP 091来表示。专利技术详述本专利技术由于有了如上定义的式(I)化合物，从而解决了上面所说的问题。本专利技术中，Zn(II)-酞菁是优选的，其中R如前所定义，并且R1由如前定义的基团(X)pR2表示。本专利技术中，定义“适宜的连接基”意指在蛋白质和核酸修饰领域中通常赋予这个定义的含义(S.S.Wang，蛋白质缀合和交联化学(Chemistry ofProtein Conjugation and Cross-Linking)，CRC Press，Inc.1993，G.T.Hermanson Bioconjugate Techniques Academic Press，1996)，即在酞菁母核和生物大分子之间起间隔基作用的脂族或芳族部分，以便满足所需的空间和/或结构要求。在上述通式中定义的“饱和或不饱和的杂环，其可能是取代的”，优选指的是以下化合物吗啉、哌啶、吡啶、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯啉、咪唑、苯胺和久洛尼定(2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并喹啉)。本专利技术中，优选的产物是其中的基团(X)pR2含有带叔氮或季氮的取代基的化合物。具体地说，所说的基团(X)pR2优选由下式来表示 本专利技术的化合物可以根据有机化学中已知的合成方法(并且在以上提及的专利中也有描述)以及通过使用亚酞菁(sub-phthalocyanine)途经在均相以及多相体系中制备。式(I)的阳离子酞菁可以通过将前述的相应的中性化合物与过量的烷基碘反应来制备，反应在有或没有有机溶剂的存在下、在室温和回流温度之间的温度下进行，反应时间为1小时至200小时。本专利技术的带有碱性取代基的酞菁化合物的可药用盐包括，通过添加HCl、H3PO4、H2SO4、HBr等获得的常规的酸加成盐。除此之外，通过将酞菁环内的羧基官能团或酸性基团反应获得的盐也本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式（Ⅰ）的金属取代的非中心对称型酞菁及其可药用盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：ｎ是１、２或４；Ｍ选自Ｚｎ、Ｓｉ（ＯＲ↓［７］）↓［２］和ＡｌＯＲ↓［７］，其中Ｒ↓［７］选自Ｈ、Ｃ↓［１－１５］烷基；Ｒ选自 ：－ＣＯＯＨ、－ＳＨ、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－Ｂｒ、－ＳＯ↓［２］Ｃｌ、马来酰亚胺、酰肼、苯酚、亚胺酸酯、生物素，其可能通过适宜的连接基与酞菁母核相结合，并且Ｒ↓［１］是Ｈ或者，当ｎ＝２并且两个Ｒ↓［１］基团在 第９、１０、１６、１７、２３、２４位时，所说的两个Ｒ↓［１］基团可以形成饱和或不饱和的杂环，其可能是取代的，该杂环可以含有最多两个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ的杂原子；或者Ｒ↓［１］由基团（Ｘ）↓［ｐ］Ｒ↓［２］表示，其中：Ｘ选自Ｏ、Ｓ、 －ＮＲ↓［５］和－ＣＨ↓［２］－，并且Ｒ↓［２］是＊＊＊其中：Ｙ选自Ｃ↓［１－１０］烷基和苯基，其可能是取代的，或者它和与之相结合的基团Ｚ一起形成饱和或不饱和的杂环，其可能是取代的，该杂环可以含有最多两个选自Ｎ、Ｏ和 Ｓ的杂原子；Ｚ选自－Ｎ、－ＣＨ↓［２］Ｎ和－ＣＯＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］彼此相同或不同，选自Ｃ↓［１－１５］烷基和苯基，或者和与之相结合的基团Ｚ一起形成饱和或不饱和的杂环，其可能是取代的，该杂环 可以含有最多两个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］彼此相同或不同，选自Ｈ和Ｃ↓［１－１５］烷基；ｍ、ｎ、ｐ、ｗ、ｔ和ｕ彼此独立地是０或１；并且ｖ是１至３的整数；前提条件是：Ｒ在１或２位 当ｎ＝１时，Ｒ↓［１］在以下位置：８（１１）、１５（１８）、２２（２５）或９（１０）、１６（１７）、２３（２４），当ｎ＝２时，Ｒ↓［１］在以下位置：８、１１、１５、１８、２２、２５或９、１０、１６、１７、２３、２４。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：G龙库奇，D代，MP德菲利皮斯，L凡泰蒂，D尼斯特里，
申请(专利权)人：L摩尔特尼公司和阿立提兄弟贸易公司股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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