医药组合物制造技术

可以作为抗肿瘤剂和抗炎症剂的（－）－ＤＨＭ２ＥＱ可以通过使用例如将直链淀粉三（３，５－二甲基苯基氨基甲酸酯）作为有效成分的拆分剂填充的光学活性色谱柱，由（±）－ＤＨＭ２ＥＱ直接光学拆分。通过使用所述光学活性色谱柱的光学拆分得到的（－）－ＤＨＭ２ＥＱ或其药理学上允许的盐可以作为用于改善各种症状的医药组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医药组合物、肿瘤细胞增殖抑制剂、细胞粘附抑制剂、细胞凋亡诱导剂、肥胖预防·防止剂、降血糖剂、解除分化诱导抑制的药剂，以及这些医药组合物、药剂作为有效成分含有的具有旋光性的化合物，即5-脱羟基甲基环氧醌霉素C的旋光物的直接拆分方法和治疗方法。
技术介绍
由于缺乏对于癌症和白血病，以及风湿症、胰腺炎、肝炎、消化器类炎症等炎症性疾病有效的治疗药物，需要经新的作用机制发挥作用的新的化学疗法。此外，对于免疫疾病、过敏性疾病、肿瘤转移、疫病、动脉硬化、血管新生性疾病等，也需要经新的作用机制发挥作用的新的化学疗法。近年来，已知NF-κB在肿瘤和炎症部位被活化。而且最近发现的NF-κB抑制剂5-脱羟基甲基环氧醌霉素C(通称dehydroxymethylepoxyquinomicin(DHMEQ))在细胞水平上强烈抑制NF-κB(A.Ariga et al.，J.Biol.Chem.277，24625-24630，2002)，在动物的个体水平上强烈抑制前列腺癌(Cancer Res.2003，Jan1；63(1)107-10)和乳癌(2002年度日本癌症学会大会记录，p157)的增大，也抑制风湿症的模式小鼠的症状(N.Matsumoto et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10，865-869，2000)。DHM2EQ对这些肿瘤细胞等特异性高，毒性低。因此，期待DHM2EQ作为新的抗肿瘤剂、抗炎症剂发挥作用。DHMEQ的旋光物以往的制造方法如附图说明图1所示。首先，将以甲硅烷基暂时保护了消旋体DHM2EQ(式(2))的酚羟基的化合物(式(16))通过手性色谱柱拆分，得到旋光化合物(式(17)和式(18))，接着通过分别脱保护得到作为目标的旋光性(-)-DHM2EQ(式(2))和(+)-DHM2EQ(式(4))。但是本方法被指出有工艺过程长而造成收率损失的问题(N.Matsumoto et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.10，865-869，2000)。因此，本专利技术的主要目的是提供为了使医药组合物含有所述化合物作为有效成分，能够迅速且高收率地得到既有优良的药理作用、特异性又高的化合物的方法。此外，本专利技术的目的还在于提供以所述化合物作为有效成分的医药组合物。专利技术的揭示本专利技术人为了克服上述的问题进行了深入的探讨，结果发现使用以式(5)所表示的基团取代了的多糖的芳香族氨基甲酸酯衍生物作为有效成分的拆分剂填充的光学活性色谱柱，通过高效液相色谱(HPLC)可以直接光学拆分式(3)所表示的化合物的外消旋体得到旋光性的化合物(式(2)，式(4))(图2)。此外，本专利技术人为了考察旋光性化合物(式(2)，式(4))是否具有比具有式(3)所表示的化合物的外消旋体的血管内皮细胞的粘附抑制作用更优异的作用，分别使用式(2)、式(3)、式(4)表示的化合物，考察了人脐带静脉内皮细胞(HUVEC)和人急性骨髓性白血病细胞HL-60的粘附。结果发现，式(2)所表示的化合物表现出比式(3)和式(4)所表示的化合物更优异的血管内皮细胞的粘附抑制作用。本专利技术人进一步发现，式(2)所表示的化合物可以抑制多发性骨髓瘤、甲状腺癌等的肿瘤细胞的增殖。此外，本专利技术人发现，通过以式(2)所表示的化合物处理肥大的脂肪细胞可以诱导肥大的脂肪细胞凋亡。本专利技术人进一步发现，对于肥胖或2型糖尿病的模式动物，式(2)所表示的化合物可以抑制由高脂肪食物引起的体重增加。此外，本专利技术人发现，式(2)所表示的化合物可以解除细胞培养中成肌细胞向肌细胞的分化诱导的抑制。由此，本专利技术人完成了本专利技术。即，本专利技术所述的医药组合物的特征在于，作为有效成分含有下述通式(1)所表示的旋光性化合物或其药理学上允许的盐，可改善伴随NF-κB活化产生的症状。 式中，R1为氢原子或者C2～4的烷酰基，烷酰基可以例举乙酰基、丙酰基、丁酰基及它们的异构体基团，尤其以乙酰基为佳。此外，所述化合物以下式(2)表示的化合物为佳。 本专利技术所述的医药组合物的特征在于，通过引起肿瘤细胞凋亡，改善至少一个症状，或者不使肿瘤细胞凋亡的情况下，改善至少一个由肿瘤细胞引起的症状。所述的伴随NF-κB活化产生的症状，例如，也可以是由肿瘤细胞引起的。所述医药组合物的特征还在于，通过抑制所述肿瘤细胞的增殖，改善所述症状。此外，所述医药组合物的特征还在于，通过抑制肿瘤细胞和血管内皮细胞的粘附，改善所述症状。所述症状为，例如，选自免疫疾病、过敏性疾病、炎症性疾病、肿瘤转移、疫病、动脉硬化、血管新生性疾病(肿瘤内的血管新生性疾病)、白血病的症状。所述肿瘤为，例如，骨髓瘤、甲状腺癌、乳癌、胰腺癌、恶性肿瘤、前列腺癌等。此外，本专利技术所述的医药组合物的特征还在于，作为有效成分含有下述通式(1)所表示的旋光性化合物或其药理学上允许的盐，所述化合物通过抑制使NF-κB活化的治疗引起的所述NF-κB的活化，可以增强所述治疗的效果。 式中，R1为氢原子或者C2～4的烷酰基，烷酰基可以例举乙酰基、丙酰基、丁酰基及它们的异构体基团，尤其以乙酰基为佳。此外，所述化合物以下式(2)表示的化合物为佳。 所述的使NF-κB活化的治疗可以是使用抗肿瘤剂的治疗，也可以是对肿瘤细胞通过放射线照射的治疗。还可以作为有效成分含有所述医药组合物和所述抗肿瘤剂。所述抗肿瘤剂是，例如，喜树碱或者柔红霉素等。此外，本专利技术所述的医药组合物的特征还在于，作为有效成分含有下述通式(1)所表示的旋光性化合物或其药理学上允许的盐，改善由TNF-α引起的疾病。 式中，R1为氢原子或者C2～4的烷酰基，烷酰基可以例举乙酰基、丙酰基、丁酰基及它们的异构体基团，尤其以乙酰基为佳。此外，所述化合物以下式(2)表示的化合物为佳。 所述由TNF-α引起的疾病可以是，例如，伴随胰岛素抗性产生的疾病、糖尿病引起的疾病、肌营养不良等。上述医药组合物的特征还在于，作为有效成分含有具有优异药理作用的左旋的化合物，事实上不含右旋的化合物为佳。本专利技术所述的用于抑制肿瘤细胞增殖的肿瘤细胞增殖抑制剂的特征在于，作为有效成分含有下述通式(1)所表示的旋光性化合物或其药理学上允许的盐。 式中，R1为氢原子或者C2～4的烷酰基，烷酰基可以例举乙酰基、丙酰基、丁酰基及它们的异构体基团，尤其以乙酰基为佳。本专利技术所述的用于抑制肿瘤细胞增殖的肿瘤细胞增殖抑制剂的特征在还于，作为有效成分含有具有优异药理作用的左旋的化合物，事实上不含右旋的化合物为佳。此外，所述化合物的特征可以在于，是下式(2)表示的化合物。 本专利技术所述的用于抑制血管内皮细胞的粘附分子的表达的粘附分子表达抑制剂的特征在于，作为有效成分含有下述通式(1)所表示的旋光性化合物或其药理学上允许的盐。 式中，R1为氢原子或者C2～4的烷酰基，烷酰基可以例举乙酰基、丙酰基、丁酰基及它们的异构体基团，尤其以乙酰基为佳。本专利技术所述的用于抑制血管内皮细胞的粘附分子的表达的粘附分子表达抑制剂的特征在还于，作为有效成分含有具有优异药理作用的左旋的化合物，事实上不含右旋的化合物为佳。此外，所述化合物的特征可以在于，是下式(2)表示的化合物。 本专利技术所述的用于诱导肿瘤细胞的凋亡的细胞凋亡诱导剂的特征在于，作为本文档来自技高网...

【技术保护点】
医药组合物，其特征在于，作为有效成分含有下述通式（１）所表示的旋光性化合物或其药理学上允许的盐，改善伴随ＮＦ－κＢ活化产生的症状，＊＊＊（１）式中，Ｒ↑［１］为氢原子或者Ｃ２～４的烷酰基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅泽一夫，加藤国基，铃木芳和，堀口裕，中岛淳，畑裕之，难波裕幸，武井泉，堀江良一，
申请(专利权)人：学校法人庆应义塾，
类型：发明
国别省市：JP[日本]