药物复合物用嵌段共聚物及医药组合物制造技术

本发明专利技术提供一种由聚乙二醇构成的水溶性高分子区域和侧链上具有酰肼基及疏水基的聚氨基酸区域构成的药物复合物用嵌段共聚物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供一种具有优良的血中滞留性的药物复合物用嵌段共聚物。
技术介绍
己确认，药物通过口服或静脉内注射等向个体进行全身给药时，会在 耙位病灶部位以外的正常组织中产生副作用，时常迫使人们改变或中断治 疗方法。另外，由于难以维持获得疗效所需的药物浓度，药物时常在到达 靶位之前即被代谢。为解决这些问题，目前正在广泛地研究通过动态控制或选择性输送在 体内的药物，可在靶位中获得理想的药物浓度-时间模式，实现治疗效果 最优化的导入了先进的制剂学技法和理念的技术。这些技术和理念被称作为药物输送系统(DDS)。近年，将抗癌剂、DNA、多肽等更安全高效地 输送至肿瘤部位或炎症部位等病灶部位的这一课题受到特别的重视。作为DDS的具体方法，已经开发出将脂质体、乳状液或纳米微粒等 作为药物载体利用的方法、将药物包含在高分子胶束等高分子载体中的方 法或者将药物共价结合于合成高分子或天然多糖类中的方法等。然而，在 这些系统的实用化过程中，出现了种种必须克服的问题点，其中较大的课 题有对生物体侧的异物识别机制的回避、DDS药物载体中的药物高含量化 及药物游离速度的控制。关于对生物体侧的异物识别机制的回避，通过在脂质体等药物载体的 表面包覆聚乙二醇等亲水性高分子，可防止血浆蛋白质和调理素蛋白质等 的吸附，提高血中稳定性，避免被肝脏、脾脏等的网状内皮系统(RES) 捕捉。其结果，脂质体或高分子胶束等在静脉内给药后获得了较高的血中滞留性，可被动地积聚于肿瘤组织或炎症部位等血管通透性迅速增加的组 织中，获得高效率的治疗。另一方面，关于DDS药物载体中的药物含量，药物含量越高，输送必要药物所需的载体量越少，其结果对治疗效果和制剂设计皆有利。尽管如此，对于脂质体或高分子胶束，从物 理稳定性方面考虑，应对药物含量有所限制，另外对于高分子复合物类型， 增加药物含量时，会影响水溶性高分子的性质，降低其水溶性。其结果不 能抑制阻隔血桨成分的相互作用，不能保持血中滞留性，因此药物含量大 多数为数个。/。点。因此，现状是难以同时实 现药物的高含量化和优良血中滞留性。例如，在日本特开2003-34653号专利公报中记载了通过试图实现DDS 最优化的具体方法所获得的最优化的实质扩大了治疗领域的DDS化合物， 通过选择连接药物和载体的多肽接头的序列及载体的结构，可制备利用各 抗癌剂的特征的DDS化合物。但是，抗肿瘤剂的含量是DDS化合物全部 重量的1 10%左右。另外，关于药物游离，从减轻副作用和增强治疗效果的观点看，较为 理想的是药物在血中和载体稳定内包或结合、在到达病灶组织之后迅速释 放出药物的系统。例如，日本第3270592号专利、特开平7-69900号公报以及 W097/12895公开了高分子嵌段共聚物-蒽环类抗癌剂医药制剂。药物通过 物理化学性结合或通过药物中的氨基和嵌段共聚物中的羧基反应形成酰 胺键而被封入。因此可认为，虽然药物与载体结合变得稳定，但药物到达 病灶组织后难以迅速释放出来。为了高度实现药物游离的控制，人们对各种环境应答性载体，即对由 疾病引起的环境变化、或对正常组织和病灶部位之间的环境差异进行应答 从而改变性质的药物载体进行了研究。例如，已有报告，通过GFLG间隔基将阿霉素结合于分子量约3万 Da的HPMA聚合物而得到HPMA共聚物-阿霉素(PK1)。在相比于正常组织更多发现于肿瘤部位的组织蛋白酶B的作用下，PK1中的药物游离 出来，但是其药物含量为8.5%，不能达到药物的高含量化。另一方面，人们利用肿瘤和炎症等病灶部位的局部的pH值低于正常 组织的pH值这一点进行尝试研究，目的是通过对这样的病变部位中的pH 变化的环境进行应答，从而将药物释放出来。另外，己有报告，通过内吞作用途径进入肿瘤局部位置中的各个癌细 胞中后，确实地对内涵体内的低pH环境进行应答，从而将盐酸阿霉素释 放出的细胞内低pH环境应答型高分子复合物和高分子胶束。特别是，该高分子胶束实现了药物游离的pH依赖性及较高的药物含量。但是，本申请的专利技术人发现，增加该高分子胶束的药物量时，其血中 滞留性显著低降低。本申请的专利技术人通过锐意的研究，结果成功实现了高 的药物含量和高的血中滞留性。本专利技术的课题是提供可解决上述问题点的药物复合物用的嵌段共聚 物。该嵌段共聚物和药物的复合物与未复合物化的原药物相比，具有优良 的血中滞留性，可扩大治疗领域。本专利技术包含以下的形式。 一种由由聚乙二醇构成的水溶性高分子区域和侧链上具有酰肼基 及疏水基的聚氨基酸区域构成的药物复合物用嵌段共聚物。P]具有以下结构的所述的药物复合物用嵌段共聚物
技术实现思路
11R,~(CH2 CH2 Ohr L,—(COCHMhr(COCHNH)^(COCHNHh" &III(CH2)y (CH2)y (CH2)yIII 。)COOH匿3 COI或 . '(CH2 CH2 O^r L2—(腿CHCOhr(冊CIlCO)^(冊CHCOhr R4(L山(!:h山 (L2)yI I I (n)COOH C0R3 CONH(式中Ri，相同或不同，表示氢原子、甲醇基、甲基、被置换的直链或分枝 链或环状的C, d2烷基，该置换基是从由可以被保护的马来酰亚胺基、氨 基、羧基、巯基、羟基及活性酯基构成的群组中选出的官能基；R2表示氢原子、饱和或不饱和Cj C3。脂肪族羰基或芳基羰基；R3表示一0—R5或一NH—R5; R5，相同或不同，表示疏水基；R4表示羟基、饱和或不饱和的C广C3。脂肪族氧基或芳基-低级烷氧基；"及L2表示各自独立的连接基，m表示5 1000的整数，n表示0 1000的整数，p表示1 1000的整数， q表示1-1000的整数，但是，在p占到嵌段共聚物中的聚氨基酸的全部单元数的20%以上 不满90%， n存在的情况下，n、 p及q是任意存在的，在n不存在的情 况下，p及q是任意存在的，y表示1或2的整数)。 p占嵌段共聚物中的聚氨基酸的全部单元数的25%以上 75%以下 的的药物复合物用嵌段共聚物。 Rs是从由苄基、苯基、C4-苯基及C6 d6的垸基构成的群组中选 出来的疏水基的的药物复合物用嵌段共聚物，。 —种药物复合化嵌段共聚物，其由具有酮结构的药物结合于 中任意一个药物复合物用嵌段共聚物的酰肼基而成。 的药物复合化嵌段共聚物，具有酮结构的药物是蒽环类抗癌剂。 的药物复合化嵌段共聚物，蒽环类抗癌剂与聚氨基酸的全部单 元数的10%以上 50%以下的单元相结合。 的药物复合化嵌段共聚物，蒽环类抗癌剂与聚氨基酸的全部单 元数的10%以上 40%以下的单元相结合。 的药物复合化嵌段共聚物，蒽环类抗癌剂是从由盐酸阿霉素、 盐酸道诺霉素、盐酸表阿霉素、吡柔比星、盐酸伊达比星、盐酸氨柔比星、 奈莫柔比星(Nemorubicin)及PNU-159682构成的群组中选出的。 —种高分子胶束医药组合物，其是由聚乙二醇构成的水溶性高分 子区域作为外壳，由聚氨基酸及/或其衍生物构成的全体疏水性区域作为内 核的高分子胶束医药组合物，上述全体疏水性区域具有结合于酰肼基的药 物和疏水基，此处，结合于该酰肼的药物和疏水基可存在于相同的嵌段共 聚物中的上述全体疏水性区域中，或可存在于不同的嵌段共聚物中的上述 全体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由由聚乙二醇构成的水溶性高分子区域和侧链上具有酰肼基及疏水基的聚氨基酸区域构成的药物复合物用嵌段共聚物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤里安鲍勃，柴田直哉，斋藤宏之，原田充训，
申请(专利权)人：那野伽利阿株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]