以颗粒形式制备B/C型的核黄素的方法技术

本发明专利技术涉及一种以颗粒形式制备Ｂ／Ｃ型的纯核黄素（维生素Ｂ２）的改进方法。还公开了颗粒形式的纯核黄素，所述纯核黄素具有按照ＤＩＮ５３４６８测定的０．４５－０．７ｇ／ｍｌ的堆积密度，且在压片之后具有至少８０％的溶解动力学特性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种以颗粒形式制备B/C型的纯核黄素(维生素B2)的改进方法。此外，本专利技术涉及颗粒形式的纯核黄素，其特征在于在高堆积密度下具有特别好的溶解率。当使用核黄素(维生素B2)作为食品或药物的活性成分或添加剂时，必须满足对产物纯度的很高的要求。这构成了对目前进行的工业制备核黄素的合成或生物技术方法的主要要求之一。一般来讲，通过生物技术方法制备的核黄素以约75％的初始纯度存在，这主要归因于生物技术制备方法通常所具有的杂质，例如细胞残留物、蛋白质、肽或氨基酸。该类粗产物因此不适于在人类中的上述应用且要求进一步提纯。一段时间以来，对能够制备具有令人满意的溶解度性能的高纯核黄素的经济方法一直存在需要。主要强调的是制备B和/或C型的核黄素，尤其是基本呈B型且可能包含少量难以检测的C型核黄素的核黄素的方法(以下称为B/C型的核黄素)。EP-A 0 307 767描述了实现该目的的第一种方法为了制备具有改进的处理和流动性能的球晶形式的核黄素，将核黄素溶于溶剂中并使用第二溶剂沉淀，核黄素不溶于该第二溶剂中但该第二溶剂与第一溶剂混溶。EP-A 0 457 075描述了一种由纯核黄素制备自由流动性非常高、无尘且无粘合剂的核黄素喷雾颗粒或微粒的方法。在该方法中，将细碎的纯核黄素的水悬浮液或含水悬浮液进行喷雾流化床干燥、单材料喷嘴雾化干燥或盘式雾化干燥。EP-A 0 995 749描述了核黄素的提纯和结晶方法。在该方法中，将A型的核黄素溶于无机酸水溶液中并通过与活性炭混合而提纯。在过滤之后，通过在EP-A 0 307 767所述的方法中加入水而沉淀有价值的物质并分离。这得到B/C型的树枝状球晶。EP-A 1 048 668描述了一种基于EP-A 0 457 075的教导并且制备具有良好的流动性能的无尘且无粘合剂的核黄素颗粒的方法。在该方法中，如EP-A 0 995 749所述的核黄素首先通过活性炭提纯，并在随后的交叉流过滤之后在0-30℃的温度下沉淀。之后将由此得到的核黄素含水悬浮液过滤并洗涤，并对由此分离的B/C型的核黄素进行喷雾流化床干燥、单材料喷嘴雾化干燥或盘式雾化干燥。例如如EP-A 1 048 668所述的颗粒通常具有显著的良好溶解度性能，但具有低堆积密度，这显著使其处理和进一步加工变复杂。因此，仍然需要一种制备纯核黄素的方法，该核黄素除了对药物和食品技术应用具有足够的良好溶解动力学特性之外，还通常具有良好的处理性能以及尤其是具有高堆积密度。现已发现一种以颗粒形式制备B/C型的核黄素的方法，该方法包括a)将A型的核黄素溶于无机酸水溶液中，b)然后不首先用活性炭处理所得的无机酸中的核黄素溶液，而是直接沉淀，其中步骤a)和b)在5-15℃的温度下进行，和c)通过流化床喷雾造粒而干燥核黄素。以这种方式制备的核黄素颗粒具有特别有利的溶解动力学特性和高堆积密度。该颗粒的性能使它们甚至在压制成片剂形式(压片)之后仍然能够快速溶于含水介质中，尽管其密度高。除了本专利技术制备方法的低溶解温度外，这种特别有利的各种性能的组合还取决于核黄素与用作溶剂的无机酸介质接触多长时间。缩短接触时间导致本专利技术产物性能的改进。除了其他方法外，在本专利技术方法中尤其通过省略费时的加入活性炭的提纯步骤并在溶解程序之后立即进行沉淀而缩短核黄素与无机酸介质的接触时间。在此系统中，立即是指在溶解程序和沉淀之间除了例如通过管道将该溶液从溶解釜输送到第一沉淀釜的必要输送之外，不进行其他工艺步骤或不延长该溶液的寿命。也不必使用本身是本领域熟练技术人员熟知的其他吸附剂。限制核黄素与无机酸溶解介质的接触时间导致在用酸处理时总是痕量形成的分解产物以较轻微的程度产生，这在沉淀和最终的流化床喷雾造粒之后导致本专利技术制备的颗粒状核黄素具有特别有利的性能。因此是所示方法特征的组合导致本专利技术核黄素颗粒具有有利的性能。本专利技术方法适于以颗粒形式制备B/C型的纯核黄素。所用起始物质是已经通过合成或发酵，但优选通过发酵制备且在制备之后任选已经经历至少一个提纯步骤，例如再沉淀并且纯度通常为90-99％的核黄素。优选的原料是纯度为95-99％，更优选纯度为97-99％的核黄素。这通常完全或主要(即超过约90％)以A型存在，但原则上也可以以任何所需晶型使用。根据本专利技术，将用作起始物质的核黄素溶于无机酸水溶液，例如硝酸中，或优选溶于盐酸中。无机酸的浓度通常为约10-65重量％。优选用作溶解介质的盐酸水溶液适当地具有约18％至约28％(重量％)的浓度。在本专利技术方法中的溶解程序在约5℃至约15℃的溶解介质温度下进行。优选溶解温度范围为5-12℃，最优选6-9℃。这得到其中溶解至多约20重量％核黄素的溶液。通常而言，该溶解程序在30-150分钟后完成。应选择溶解程序的持续时间以使核黄素与无机酸溶剂接触的总时间非常短。在此系统中，总接触时间为溶解程序开始到核黄素从盐酸水溶液溶解介质中沉淀的时间，即核黄素溶解于盐酸水溶液溶解介质中的时间。总接触时间至多为4小时的操作是有利的。特别优选总接触时间为约2.5至约3小时。因为本专利技术方法优选还包括连续工艺步骤，因此所述接触时间与所有其他时间数据(例如溶解或沉淀时间)一样应解释为平均时间。为了沉淀，将无机酸核黄素溶液与水混合，通常采用约5-10倍其量(v/v)。在根据本专利技术优选用作溶剂的盐酸水溶液的情况下，优选加入足够的水以得到约1.5重量％至约4重量％，优选约2重量％至约3重量％的盐酸浓度。核黄素可以在一个搅拌釜或多个串联连接的搅拌釜中连续或分批沉淀，后者已知为搅拌釜组。在本专利技术方法的优选实施方案中，在两级搅拌釜组中连续进行沉淀。根据本专利技术，选择沉淀过程中的温度使其为约5℃至约15℃，尤其是约6℃至约12℃。特别优选沉淀温度为约7℃至约10℃。在第一搅拌釜中的本专利技术优选的核黄素连续沉淀中，核黄素溶液的平均停留时间为约1分钟至约10分钟，优选约2.5分钟至约5分钟。在第二釜中的停留时间可以在更宽范围内变化，但适当选择为约5分钟至约15分钟，优选约5分钟至约10分钟。第一釜中的搅拌器输出以及独立的第二釜中的搅拌器输出有利地为约0.02W/l至约1.0W/l。优选对各釜独立地选择约0.05W/l至约0.3W/l的搅拌器输出。可以通过本专利技术方法步骤制备的核黄素为附聚体形式。这些附聚体具有高密度以及平滑的表面，并且与常规球形核黄素晶体相比具有显著优势，尤其是对于通常必需的进一步加工而言。常规的晶体有时具有刺状表面(参见EP-A 0 995 749)且具有低剪切稳定性。这种对工艺控制不利的性能促进了针状晶体的生长而且尤其导致不良工艺稳定性以及不良过滤和处理性能。沉淀的工艺控制可以用于影响附聚体形成。在具有两个釜的连续操作情况下，必须注意精确地计量加入进料流。混合时间应短，以防止局部浓度过高。正如本领域熟练技术人员熟知的，后者可以通过适当选择搅拌器和计量加入点而实现。将水和核黄素溶液的进料分开加入容器中可能是有利的。然而，不超过70％的水应加入第二反应器中。通过将悬浮液从第二沉淀容器再循环以及在过滤之后再循环母液以提供浓度调节的进一步可能性。这表示可以自由选择影响附聚动力学的固体浓度。当从反应器中取出悬浮液时，应注意这还可引起反应器中的固体浓度的变化。这还可导致本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以颗粒形式制备Ｂ／Ｃ型的核黄素的方法，该方法包括：ａ）将Ａ型的核黄素溶于无机酸水溶液中，ｂ）然后不首先用活性炭处理所得的在无机酸中的核黄素溶液，而是直接沉淀，其中步骤ａ）和ｂ）在５－１５℃的温度下进行，和ｃ）通过流化床喷雾造粒而干燥核黄素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D弗兰克，F希尔，C马丁，T克内贝尔，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]