一种核黄素磷酸钠化合物注射液及其制备方法技术

本发明专利技术的目的在于提供一种核黄素磷酸钠化合物、核黄素磷酸钠化合物注射液及其制备方法。本发明专利技术得到的新型晶型结构的核黄素磷酸钠具有更好的稳定性，合成过程中磷酸化反应时间缩短，产率也有所上升。本发明专利技术制备的核黄素磷酸钠化合物，由于其具有粒度均匀、稳定性良好、收率高的优点，因此适用于制备药用组合物，可制备成各种公知的剂型，如冻干粉针、注射液等。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术的目的在于提供一种核黄素磷酸钠化合物、核黄素磷酸钠化合物注射液及其制备方法。本专利技术得到的新型晶型结构的核黄素磷酸钠具有更好的稳定性，合成过程中磷酸化反应时间缩短，产率也有所上升。本专利技术制备的核黄素磷酸钠化合物，由于其具有粒度均匀、稳定性良好、收率高的优点，因此适用于制备药用组合物，可制备成各种公知的剂型，如冻干粉针、注射液等。【专利说明】
本专利技术涉及一种化合物注射液及其制备方法，尤其涉及一种核黄素磷酸钠化合物 注射液及其制备方法。
技术介绍
核黄素又名维生素B2,是维持机体正常代谢所必需的一种水溶性维生素，为机体 内许多酶系统的重要辅基的组成成分，参与机体的能量代谢和物质代谢。如果机体缺乏核 黄素，就会影响到生物体内正常的氧化作用，引起物质代谢紊乱，使机体出现一系列病症， 严重的将会导致机体死亡。鉴于核黄素具有广泛而重要的生理功能，世界卫生组织将其列 为评价人体生长发育和营养状况的六大指标之一。 核黄素磷酸钠是核黄素的重要衍生物之一，其生理作用与核黄素基本相同，主要 用作治疗各种VB2缺乏症的药品、食品营养强化剂或饲料添加剂。许多研究表明，核黄素及 其衍生物还有利尿、防癌、降血脂和改善心脏功能等作用。与核黄素相比，核黄素磷酸钠在 水中的溶解度大大增加，容易被机体吸收利用，在临床上可被制成复合VB2制剂、滴眼剂和 浓度稳定的注射液等，使用上更加方便，应用范围更加广泛。 核黄素磷酸钠的生产通常采用化学合成法，即在有机溶剂中，使核黄素与三氯氧 磷反应生成FMN(核黄素-5-磷酸)，然后用NaOH溶液中和，再经过滤、洗涤、干燥等步骤得 到成品。该工艺看似十分简单，但反应副产物较多，反应较不易控制，导致核黄素磷酸钠的 收率较低，且反应时间也较长。 申请号为201110110744. 5的中国专利中公开了一种核黄素磷酸钠晶体化合物， 具有1. 5个结晶水，所述核黄素磷酸钠晶体化合物使用Cu-Ku射线测量得到的X-射线 粉末衍射在 2Θ为6.10、11.20、13.40、14.8 0、19.70、20.80、23.90、24.5 0、26.90、27· 7°、29. 1°、31. 0°和31. 6°显示有特征峰。其X射线粉末衍射图见图1。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种核黄素磷酸钠化合物、核黄素磷酸钠化合物注射液及 其制备方法。本专利技术得到的核黄素磷酸钠化合物晶型结构与以往报道的核黄素磷酸钠相比 发生了变化，具体见图1和图2所示的图谱。本专利技术得到的新型晶型结构的核黄素磷酸钠 具有更好的稳定性，合成过程中磷酸化反应时间缩短，产率也有所上升。 本专利技术是通过如下技术方案实现的： 一种核黄素磷酸钠化合物，其制备方法如下： 核黄素的预处理：将核黄素加入混合酸溶液中，混合酸溶液的质量为核黄素质量的 6-10倍，混合酸的质量组成为乙酸：乳酸=3-6 :1，然后加热至80-90°C，保持1-3个小时后 升温至140-150°C，除去混合酸，干燥，得到预处理后的核黄素。 向100ml乙腈中依次加入20-30g预处理后的核黄素、3-10ml蒸馏水和三氯氧 磷，搅拌均匀后于30-40 °C反应30-35min;然后加入70-90ml蒸馏水，升温至60°C反应2h， 然后降温至室温，过滤除去反应液中的不溶物，在滤液中加入氢氧化钠调节pH至5. 5-6.I， 室温搅拌反应15-20min，过滤，用体积分数为50%的乙醇溶液洗涤滤饼，对滤饼进行干燥， 即得核黄素磷酸钠固体； 所述的核黄素与三氯氧磷的摩尔比为核黄素：三氯氧磷=1 :4_5 ; 将IOg核黄素磷酸钠固体溶解于700-800g的蒸馏水中，调节溶液pH为5. 5-6. 5,在 20-25°C下向溶液中缓慢匀速的通入800-1000mlN02、Ne、CO2混合气体，静置20-30min， 然后缓慢匀速的加入乙酸乙酯、乙醚和乙二醇混合溶液20-50ml，边加边搅拌，再降温至 1-5°C，静置2-3h后过滤，滤饼用体积分数为30%的乙二醇洗涤，干燥2-5h后得到核黄素 磷酸钠晶体。 所述的混合气体中各组分的体积比为NO2:Ne:C02 = (3-8):(0. 2-1. 1):(10-15)， 混合气体的添加流速为10-15ml/min; 所述的混合溶液中各组分的体积比为乙酸乙酯：乙醚：乙二醇=(1-3) : (2-5): (0. 5-1)，混合溶液的添加速度为0. 5-1ml/min; 所述的搅拌速度为10-20转/min; 核黄素微溶于水，在中性或酸性溶液中加热是稳定的，且耐热、耐氧化。本专利技术将核黄 素用乙酸和乳酸进行预处理后，再采用三氯氧磷为磷酸化试剂，采用氢氧化钠进行中和，可 显著缩短磷酸化反应时间，同时制得的核黄素磷酸钠收率高，质量稳定。 本专利技术通过采用混合气体和混合溶剂作为沉淀剂，对过饱和度、pH值、添加速度、 搅拌速度等结晶条件的控制，得到了一种新的核黄素磷酸钠晶体。该晶体的粒径更均匀，性 质更稳定。 本专利技术通过改变核黄素磷酸钠的结晶条件，得到一种新的核黄素磷酸钠化合 物，使用Cu-Κα射线对样品在5-50°范围内进行扫描，得到的X射线粉末衍射特征峰 2Θ(±〇· 2〇)为 7. 02〇， 10. 25〇, 14. 25〇，20. 06〇，23. 15〇，26. 93〇。其结构式如下： 【权利要求】1. 一种核黄素磷酸钠化合物注射液，其特征在于：由核黄素磷酸钠化合物5-10mg和注 射用水2-5mL组成。2. 如权利要求1所述的一种核黄素磷酸钠化合物注射液，其特征在于：所述的核黄素 磷酸钠化合物的技术参数如下：使用Cu-Ka射线对样品在5-50°范围内进行扫描，得到的 X 射线粉末衍射特征峰 2 0 (±0. 2°)为 7. 02〇，10. 25〇，14. 25〇，20. 06〇，23. 15〇，26. 93° ;其 结构式如下：3. 如权利要求2所述的一种核黄素磷酸钠化合物注射液，其特征在于：所述的核黄 素磷酸钠化合物的制备方法为：1)核黄素的预处理：将核黄素加入混合酸溶液中，混合酸 溶液的质量为核黄素质量的6-10倍，混合酸的质量组成为乙酸：乳酸=3-6 :1，然后加热至 80-90°C，保持1-3个小时后升温至140-150°C，除去混合酸，干燥，得到预处理后的核黄素； 2)向100 ml乙腈中依次加入20-30g预处理后的核黄素、3-10ml蒸馏水和三聚磷酸钠，搅 拌均匀后于30_40°C反应30-35min ;然后加入70-90ml蒸馏水，升温至60°C反应2h，然后降 温至室温，过滤除去反应液中的不溶物，在滤液中加入氢氧化钠调节pH至5. 5-6. 1，室温搅 拌反应15-20 min，过滤，用体积分数为50%的乙醇溶液洗涤滤饼，对滤饼进行干燥，即得核 黄素磷酸钠化合物A ;所述的核黄素与三聚磷酸钠的摩尔比为核黄素：三聚磷酸钠=1 :4-5。4. 如权利要求3所述的一种核黄素磷酸钠化合物注射液，其特征在于：所述的核黄素 磷酸钠化合物的制备方法为：1)核黄素的预处理：将核黄素加入混合酸溶液中，混合酸溶 液的质量为核黄素质量的8倍，混合酸的质量组成为乙酸：乳酸=本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种核黄素磷酸钠化合物注射液，其特征在于：由核黄素磷酸钠化合物5‑10mg和注射用水2‑5mL组成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：钟承赞，左飞鸿，葛友群，李进进，张宏艳，李平，曹艳林，万勇，涂传平，邓愍民，潘磊，
申请(专利权)人：江西国药有限责任公司，武汉鑫泓医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36