本发明专利技术涉及７－取代－３－氯吡咯并［３，４－ｂ］吡啶化合物（式Ⅰ）及其制备方法。由源于氨基酸的取代β－酮酸酯在碱作用下与２－ｃｈｌｏｒｏ－Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ ｔｒｉｍｅｔｈｉｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓａｌｔ环合后制备得到三取代的吡啶，经进一步还原和环合转化得到７－取代－３－氯－吡咯并［３，４－ｂ］吡啶类化合物。该类化合物可能用作某些药物的合成中间体。
【技术实现步骤摘要】
,4－b]吡啶化合物的制作方法
本专利技术涉及一类杂环化合物，具体涉及7-取代-3-氯吡咯并吡啶化合物及其制备方法。
技术介绍
众所周知，杂环化合物是一大类常见的化合物，广泛存在于天然产物和合成产物中。它们即可作为直接的目标物，也可作为药物等的合成中间体。成千上万的杂环化合物得到合成并应用于各个研究领域。在喹诺酮药物中，典型的C-7位取代基就是一类含氮原子的杂环，如取代的吡咯环、哌啶环、哌嗪环以及氮杂双环等等。构效关系表明，C-7位的杂环取代基在喹诺酮药物的药理、毒理、代谢等方面都起了关键作用。研究人员合成了很多不同结构的氮杂环并用于喹诺酮的合成中。本专利技术设计了一类结构新颖的7-取代-3-氯-吡咯并吡啶化合物(式I)，这类化合物未见文献报道，可能能作为一些药物，特别是喹诺酮药物的合成中间体。对于这类吡咯并吡啶化合物，一种有效且简捷的合成方法就是一步构建吡啶环，最后环合成吡咯环。文献报道了大量构建吡啶环的方法，其中Merk公司的研究人员在合成非甾体消炎药Etoricoxib时采用了以下合成方法(RefJ.Org.Chem.2001，66(12)，4194) 该方法能快速地构建三取代的吡啶环，且收率较高。采用酮与2-chloro-N，N-dimethylaminotrimethinium hexaflurophosphate salt(CDT-phosphate)反应，然后在氮源的条件下环合成吡啶环。我们将这种合成方法应用到这类吡咯并吡啶化合物的合成中。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在提供一类结构新颖的7-取代-3-氯-吡咯并吡啶化合物本专利技术的目的还提供了制备7-取代-3-氯-吡咯并吡啶化合物的合成方法。本专利技术提供的新型化合物具有下述式I的结构特征。 式I其中R1＝C1～C3的烷基，R2＝氢原子或R3，(其中R3＝烷氧酰基保护基)。本专利技术所述C1～C3的烷基具体是指甲基、乙基、正丙基或异丙基；烷氧酰基是指甲氧酰基 乙氧酰基 异丙氧基酰基 叔丁氧酰基(Boc)或苄氧酰基(Cbz)。本专利技术提供的新型化合物具有下述式II结构特征 式II其中R2＝氢原子、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)保护基。我们参考上述文献J.Org.Chem.2001，66(12)，4194的合成方法，采用β-酮酸酯进行环合得到含有多功能团的三取代吡啶，经进一步转化后就能合成目标化合物。本专利技术提供的制备方法是由源于氨基酸的取代β-酮酸酯在碱作用下与CDT-phosphate进行环合后制备得到三取代的吡啶，然后经进一步还原和环合转化得到7-取代-3-氯-吡咯并吡啶类化合物。本专利技术所述式I化合物可通过下列反应获得 其中R1＝C1～C3的烷基，R2＝氢原子或R3，其中R3＝烷氧酰基保护基。具体的步骤为a、含有烷氧酰基保护的化合物(1)在羰基二咪唑(CDI)存在下与丙二酸单乙酯钾盐反应得到化合物(2)。所述的烷氧酰基特别是指叔丁氧羰基、苄氧羰基；b、化合物(2)与2-chloro-N，N-dimethylamino trimethinium hexaflurophosphate salt(制备方法见上述参考文献)在碱作用下反应，然后在氮源的条件下环合得到化合物(3)。所述的碱是无机碱或有机胺，特别是指叔丁醇钾、三乙胺、DABCO、氢化钠或乙醇钠；所述的氮源为乙酸铵，甲酸铵或盐酸羟胺；c、化合物(3)用还原剂还原得到化合物(4)。所述的还原剂特别是指硼氢化钠或硼氢化锂；d、化合物(4)转化成磺酸酯，在碱条件下环合成化合物(5)。所述的磺酸酯特别是指甲烷磺酸酯或对甲苯磺酸酯；所述的碱是无机碱和有机碱，特别是指叔丁醇钾、三乙胺、DABCO、氢化钠或乙醇钠；e、将化合物(5)脱除保护基得到化合物(6)。本专利技术所述式II化合物可通过下列反应获得 其中R3＝叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)。具体的步骤为a、Boc或Cbz保护的丙氨酸(7)在CDI存在下与丙二酸单乙酯钾盐反应得到化合物(8)；b、化合物(8)与2-chloro-N，N-dimethylamino trimethinium hexaflurophosphate salt(制备方法见上述参考文献)在碱作用下反应，然后在氮源的条件下环合得到化合物(9)。所述的碱是无机碱或有机胺，特别是指叔丁醇钾、三乙胺、DABCO、氢化钠或乙醇钠；c、化合物(9)用还原剂还原得到化合物(10)。所述的还原剂特别是指硼氢化钠或硼氢化锂；d、化合物(10)转化成磺酸酯，在碱条件下环合成化合物(11)。所述的磺酸酯特别是指甲烷磺酸酯或对甲苯磺酸酯；所述的碱是无机碱或有机碱，特别是叔丁醇钾、三乙胺、DABCO、氢化钠或乙醇钠；e、将化合物(11)脱除保护基得到化合物(12)。本专利技术以廉价易得的氨基酸为起始原料，高效、高产率的合成了7-取代-3-氯-吡咯并吡啶化合物。该类化合物能用作某些药物，特别是喹诺酮化合物的合成中间体。该类化合物与喹诺酮药物主环连接后能制备得到新的喹诺酮化合物，这些喹诺酮化合物具有抗菌活性。反应式如下具体实施方式通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。实施例一 1、4-叔丁氧酰基氨基-3-戊酮酸乙酯(化合物I-2)的合成室温下，干燥三口瓶中，9.5g N-Boc-丙氨酸(0.05mol)溶于250mlTHF中，加入9.9gCDI(0.06mol)，室温搅拌1h，然后加入4.75g无水氯化镁(0.05mol)和8.5g丙二酸单乙酯钾盐(0.05mol)，50℃搅拌15h，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯和1M盐酸，乙酸乙酯提取产物，得到11.1g产物(化合物I-2)(收率86％)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.28(t，3H)，1.35(d，3H)，1.44(s，9H)，3.57(m，2H)，4.20(m，2H)，4.38(m，1H) 2、3-氯-6--5-吡啶羧酸乙酯(化合物I-3)的合成10g化合物I-2(38.6mmol)溶于100ml无水THF中，冰浴冷却下加入4.65g叔丁醇钾(40.6mmol)，搅拌45min，然后加入4.65g DABCO(40.6mmol)和12.6g六氟磷酸盐(41mmol)，室温下搅拌3h，再加入9g乙酸铵，室温搅拌15h。柱层析得9.1g产物(化合物I-3)(收率72％)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40-1.44(m，15H)，4.42(q，2H)，5.67(m，1H)，8.17(s，1H)，8.62(s，1H)13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ14.14，22.78，28.41，48.43，62.07，79.14，125.15，130.05，137.98，150.59，155.03，160.88，164.61ESI-MS(m/z)329.0(M+H)+3、3-氯-6--5-吡啶甲醇(化合物I-4)的合成9.6g化合物I-3(29mmol)溶于140ml乙醇中，0℃下加入2.21gNaBH4(57.2mmol)，然后分批加入3.26gCaCl2(29mmol)加料完毕，继续在0℃搅拌1h，饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸去乙醇，乙酸乙酯提取，得粗品，柱层析得6.64g产物(化合物I-4)(收本文档来自技高网...
【技术保护点】
７－取代－３－氯吡咯并［３，４－ｂ］吡啶化合物，其具有以下结构式Ⅰ：＊＊＊式Ⅰ其中Ｒ↓［１］＝Ｃ１～Ｃ３的烷基，Ｒ↓［２］＝氢原子或Ｒ↓［３］，其中Ｒ↓［３］＝烷氧酰基保护基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭家仕，尤启冬，林国强，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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