本发明专利技术提供式（Ⅰ）的化合物，其是一类多巴胺激动剂，更具体而言是一类对Ｄ３的选择性超过对Ｄ２的选择性的激动剂。这些化合物适用于治疗和／或预防性功能障碍，例如女性性功能障碍（ＦＳＤ），特别是女性性唤起障碍（ＦＳＡＤ）、性欲减退（ＨＳＤＤ；缺乏对性的兴趣）、女性性高潮障碍（ＦＯＤ；不能达到性高潮）；以及男性性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍（ＭＥＤ）。本文所称的男性性功能障碍是指包括射精障碍如早泄、性快感缺失（不能达到性高潮）或性欲障碍如性欲减退（ＨＳＤＤ；缺乏对性的兴趣）。这些化合物还适用于治疗神经精神病学障碍和神经变性障碍。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类多巴胺激动剂，更具体而言是一类对D3的选择性超过对D2的选择性的激动剂。这些化合物适用于治疗和/或预防性功能障碍，例如女性性功能障碍(FSD)，特别是女性性唤起障碍(FSAD)、性欲减退症(HSDD；对性缺乏兴趣)、女性性高潮障碍(FOD；不能达到性高潮)；和男性性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍(MED)。本文所提及的男性性功能障碍是指包括射精障碍如早泄、性快感缺失(不能达到性高潮)或性欲障碍如性欲减退症(HSDD；对性缺乏兴趣)。这些化合物还适用于治疗神经精神病学障碍和神经变性障碍。本专利技术提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物和前药， 其中A选自N或C＝OX选自H、甲基、乙基、OH、OCH3、OCH2CH3、卤素、SCH3、CN或CF3当A是N时，-----(式(I)中的虚键)代表单键，并且当A是C＝O时，-----(式(I)中的虚键)缺失R1选自 其中Z代表O或CH2；R2代表H或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可任选被(C1-C6)烷基、OR8、苯基、或杂芳基取代；R3代表H或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可任选被OR8取代；R4代表H或(C1-C6)烷基；R5代表H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R6代表(C1-C6)烷基；R7代表H或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基可任选被1个或2个各自独立地选自OR8、苯基或取代的苯基的取代基取代；R8代表H、(C1-C6)烷基、苯基或(CH2)苯基；其中杂芳基是指含有1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S和N；所述杂芳基可任选被1个或多个选自(C1-C6)烷基、卤素和OR8的取代基取代，各取代基可相同或不同；并且其中取代的苯基是指被1个或多个选自(C1-C6)烷基、卤素和OR8的取代基取代的苯基，各取代基可相同或不同；条件是当A是C＝O时Z是O；并且当A是C＝O，X是H并且R1是(IV)时，那么R5不能是H。除非另有说明，(C1-C6)烷基可以是直链或支链的。适宜的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。除非另有说明，术语卤素是指氟、氯、溴或碘。除非另有说明，术语取代的是指被一个或多个所定义的基团取代。在基团可从许多可选择基团中选择的情况下，选择的基团可相同或不同。式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐。式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过将式(I)化合物的溶液与所需酸的溶液一起混合而很容易地制备。该盐可从溶液中沉淀出来并通过过滤收集或可通过蒸发溶剂而回收。适宜的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。例子包括乙酸盐、己二酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。还可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。关于适宜盐的评论，见Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutecal SaltsProperties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。式I化合物药学上可接受的盐可通过三种方法中的一种或多种制备(i)通过使式I化合物与所需酸反应；(ii)通过除去式I化合物适宜前体的酸-或碱-不稳定的保护基团或通过用所需酸使适宜的环状前体，例如，内酯或内酰胺开环；或(iii)通过与适宜的酸反应或利用适宜的离子交换柱将式I化合物的一种盐转化成另一种盐。所有三种反应通常在溶液中进行。所得盐可沉淀出来且可通过过滤收集或可通过蒸发溶剂而回收。所得盐的离子化程度可在从完全离子化至几乎未离子化之间变化。本专利技术的化合物均可以完全非晶形到完全结晶的连续固体状态存在。术语‘非晶形的’是指其中物质在分子水平上缺乏长程序，并且根据温度，可显示固体或液体的物理性质的状态。通常，这类物质不会产生区别性的X-射线衍射图且，尽管显示固体性质，但形式上更常被描述为液体。加热之后，发生从固体向液体性质的改变，其由状态的改变，通常是第二序(‘玻璃化转变’)来表征。术语‘结晶的’是指其中物质在分子水平上具有规则有序的内部结构且产生具有规定峰的区别性X-射线衍生图的固相。当充分加热时，这类物质还显示出液体的性质，但从固体向液体的转变通过相变，通常是第一序(‘熔点’)来表征。本专利技术的化合物还可以未溶剂化和溶剂化的形式存在。此处术语“溶剂合物”用于描述包含本专利技术化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇的分子络合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。式(I)化合物的药学上可接受的溶剂合物包括其水合物。目前被接受的关于有机水合物的分类系统是定义分离的位点、通道、或金属-离子配位的水合物的分类系统-见K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain，MarcelDekker，1995)。分离的位点水合物是其中通过介入有机分子，使水分子分离避免彼此直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在晶格通道中它们靠近其它水分子。在金属-离子配位的水合物中，水分子与金属离子键合。当溶剂或水紧紧结合时，该络合物具有独立于湿度的充分明确的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时，如在通道溶剂合物和吸湿化合物中，水/溶剂含量将依赖于湿度和干燥条件。在这种情况下，非-化学计量将是标准。此后所有提及式I化合物包括提及其盐和溶剂合物。本专利技术的化合物包括此前限定的式I化合物，包括其所有多晶型物和晶体习性，此后限定的其前药和异构体(包括旋光异构体、几何异构体和互变异构体)及同位素-标记的式I化合物。式I化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体形式，包括显示不止一种类型异构现象的化合物及其一种或多种的混合物包括在本专利技术的范围之内。还包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是旋光活性的，例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋的，例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。式(I)的化合物含有一个或多个不对称碳原子且因此以两种或更多种立体异构形式存在。此外，本领域技术人员应了解部分(II)包括所有立体异构或非对映异构形式，特别是 非对映异构体的分离可通过常规技术达到，例如，通过式(I)化合物或其适宜盐或衍生物的立体异构混合物的分级结晶、色谱法或H.P.L.C.。式(I)化合物的单个对映异构体还可从相应的旋光纯中间体或通过使用适宜手性载体的相应外消旋体的拆分，如H.P.L.C.或通过非对映异构盐的分级结晶而制备，其中非对映异构盐是根据需要，通过相应外消旋体与适宜的旋光活性的酸或碱反应而形成。本专利技术包括式I所有药学上可接受的同位素-标记的化合物，其中一个或多个原子被具有本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物和前药，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ａ选自Ｎ或Ｃ＝ＯＸ选自Ｈ、甲基、乙基、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］、ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、卤素、ＳＣＨ↓［３］、ＣＮ或ＣＦ↓ ［３］当Ａ是Ｎ时，－－－－－（式（Ⅰ）中的虚键）代表单键，并且当Ａ是Ｃ＝Ｏ时，－－－－－（式（Ⅰ）中的虚键）缺失Ｒ↑［１］选自：＊＊＊其中：Ｚ代表Ｏ或ＣＨ↓［２］；Ｒ↑［２］代表Ｈ或（Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［６］）烷基；其中所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基可任选被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＯＲ↑［８］、苯基或杂芳基取代；Ｒ↑［３］代表Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；其中所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基可任选被ＯＲ ↑［８］取代；Ｒ↑［４］代表Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↑［５］代表Ｈ、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；Ｒ↑［６］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↑［７］代表Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；其 中所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基可任选被１个或２个各自独立地选自ＯＲ↑［８］、苯基或取代的苯基的取代基取代；Ｒ↑［８］代表Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基或（ＣＨ↓［２］）苯基；其中杂芳基是指含有１至４个杂原子的 ５至７元芳香环，所述杂原子各自独立地选自Ｏ、Ｓ和Ｎ；所述杂芳基可任选被１个或多个选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤素和ＯＲ↑［８］的取代基取代，各取代基可相同或不同；并且其中取代的苯基是指被１个或多个选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］ ）烷基、卤素和ＯＲ↑［８］的取代基取代的苯基，各取代基可相同或不同；条件是：当Ａ是Ｃ＝Ｏ时，Ｚ是Ｏ；并且当Ａ是Ｃ＝Ｏ，Ｘ是Ｈ并且Ｒ↑［１］是（Ⅳ）时，那么Ｒ↑［５］不能是Ｈ。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：CMN阿勒顿，D赫普沃斯，DC米勒，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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