二烷氧基咪唑并吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（１）化合物，并涉及包含这些化合物的医药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的主题本专利技术涉及新颖二烷氧基咪唑并吡啶。该新颖化合物可以在医药工业中用于制备医药剂。
技术介绍
由于其H+/K+-ATP酶抑制作用，吡啶-2-甲基亚磺酰-1H-苯并咪唑，例如从诸如EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726、EP-A-0254588和EP-A-0268956中得知的那些，在与胃酸分泌增加相联系的紊乱的治疗中有可观的重要性。这一群中商业上可得或正在临床研发中的活性化合物的实例是5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑(INN奥美拉唑)、(S)-5-甲氧基-2--1H-苯并咪唑(INNesomerazole)、5-二氟甲氧基-2--1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2--1H-苯并咪唑(INN兰索拉唑)、2-(-1H-苯并咪唑(INN雷贝拉唑)和5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰)-1H-咪唑并吡啶(INNtenatoprazole)。以上提到的亚磺酰衍生物，由于其作用机理，也简称为质子泵抑制剂或缩略为PPI。相关技术描述欧洲专利申请EP 187977涉及四氢喹啉和咪唑并吡啶衍生物及其用于治疗胃和/或十二指肠溃疡的用途。在欧洲专利申请EP 254588中，公开了一种通式的某些咪唑并吡啶化合物的选择及其用于胃和/或十二指肠溃疡治疗的用途。以上提到的PPI的共同性质是它们对酸的敏感性(终究是有效性所必需的)，就其在中性、尤其酸性环境中分解的强烈趋势而言，这变得显而易见。EP 254588中公开的化合物、尤其化合物5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰)-1H-咪唑并吡啶(INNtenatoprazole)是胃酸分泌的强烈抑制剂。然而，这些化合物在中性环境(pH 7)中不是很稳定，这可能提高副作用的风险，因为这些化合物在中性或微酸性环境中部分地转化成高反应性中间体，后者会与除位于胃的壁细胞中的H+/K+-ATP酶外的人体中酶和细胞反应。除以上提到的欧洲专利申请外，在欧洲专利申请EP 234690和EP533246中也描述了有某种取代方式的PPI。专利技术描述现已发现，以下更详细地公开的化合物显示酸分泌的强烈抑制，同时在中性环境中是比较稳定的。本专利技术涉及通式1的化合物， 式中R1是1-4C烷氧基或3-7C环烷基-1-4C烷氧基，R2是1-4C烷氧基，R3是1-4C烷氧基或1-4C烷氧基-1-4C烷氧基，和R4是氢或1-4C烷基，和这些化合物的盐。1-4C烷基代表有1～4个碳原子的直链或支化烷基。可以提到的实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和较好甲基。1-4C烷氧基代表一种除氧原子外还含有以上提到的1-4C烷基之一的基团。可以提到的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和较好甲氧基。3-7C环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是较好的。3-7C环烷基-1-4C烷氧基代表有以上提到的3-7C环烷基之一取代的、以上提到的1-4C烷氧基之一。可以提到的实例是环己基甲氧基、环己基乙氧基、尤其环丙基甲氧基。1-4C烷氧基-1-4C烷氧基代表一种有另一个1-4C烷氧基取代的1-4C烷氧基。可以提到的实例是甲氧基乙氧基和甲氧基丙氧基。按照本专利技术，在盐的含义之内，包括与无机碱和有机碱的所有盐、尤其与碱金属的盐例如锂盐、钠盐和钾盐和与碱土金属的盐例如镁盐和钙盐，但也包括其它药理学上可兼容盐例如铝盐或锌盐。特别好的是钠盐和镁盐。最初可以作为诸如按照本专利技术的化合物的工业规模生产中的工艺产物得到的、也在本专利技术的范围之内的药理学上不可兼容盐，是——对于药剂生产来说——用业内技术人员已知的方法转化成药理学上可容许的盐的。业内技术人员已知的是，当诸如它们是以结晶形式分离的时，按照本专利技术的化合物及其盐可以含有各种数量的溶剂。因此，本专利技术也包含式1化合物的所有溶剂合物、尤其所有水合物，而且也包含式1化合物的盐的所有溶剂合物、尤其所有水合物。在本专利技术范围内较好的是通式1的化合物，其中R1是甲氧基或环丙基甲氧基，R2是甲氧基，R3是甲氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，和R4是氢或甲基，和这些化合物的盐。在本专利技术范围内特别好的是通式1的化合的，其中R1是甲氧基或环丙基甲氧基，R2是甲氧基，R3是甲氧基，和R4是氢或甲基，和这些化合物的盐。在本专利技术范围内特别好的化合物是化合物5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶和这种化合物的水合物、这种化合物的盐及这种化合物的盐的水合物。在本专利技术范围内特别好的盐是盐5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶钠和二-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶镁及这些盐的水合物。按照本专利技术的化合物是手性化合物。因此，本专利技术涉及外消旋物，还涉及各对映体及其呈任何所希望比例的混合物。鉴于从医药观点来看对于某些手性化合物来说可能有利的是以一种或另一种对映的形式给药这一事实，本专利技术的较好主题是式1化合物的对映体、较好该对映体实质上无各自另一种有相反构型的对映体。因此，一方面，特别好的是有通式1a的(S)-构型的化合物 式中R1、R2、R3和R4有以上给出的含义。在本专利技术范围内特别好的有(S)-构型的化合物是化合物(S)-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶和这种化合物的水合物、这种化合物的盐及这种化合物的盐的水合物。有(S)-构型的化合物的特别好的盐是盐(S)-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶钠和(S)-二-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶镁及这些盐的水合物。另一方面，特别好的是有通式1b的(R)-构型的化合物 式中R1、R2、R3和R4有以上给出的含义。在本专利技术范围内特别好的有(R)-构型的化合物是化合物(R)-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶和这种化合物的水合物、这种化合物的盐及这种化合物的盐的水合物。特别好的有(R)-构型的化合物的盐是盐(R)-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶钠和(R)-二-5-甲氧基-2--1H-咪唑并吡啶镁及这些盐的水合物。可以用来得到有(S)-构型和(R)-构型的化合物(式1a和1b的化合物)的式1化合物可以像欧洲专利申请166287和254588中所述那样和/或按照以下反应流程合成 式1化合物变成各对映体的分离可以按照各种不同方法如像国际专利申请WO 92/08716中所述那样或柱色谱法进行。替而代之，式1a和1b的化合物可以像国际专利申请WO 96/02535(＝美国专利5,948,789)、WO 2004052882或WO 2004052881中所述那样通过硫化物的手性氧化得到(化合物6和7的反应产物)。式1、1a和1b的化合物的盐是用本身已知的方法制备如下使可以视为弱酸的式1、1a和1b的化合物与适用碱例如与碱金属氢氧化物或醇盐如氢氧化钠或甲醇钠或与碱土金属醇盐如甲醇镁反应。作为一个实例，式1、1a和1b的化合物的镁盐——即除钠盐外较好的盐——是以本身已知的方式通过使式1、1a和1b的化合物与一种镁碱如镁醇盐反应、或从式1、1a或1b的化合物的易溶性盐(例如钠盐)用一种镁盐在水中或在水与极性有机溶剂(例如醇类、较好甲醇、乙醇或异丙醇、或酮类、较好丙酮)的混合物中制备的。适合用于本方法的镁本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式１的化合物，＊＊＊（１）式中Ｒ１是１－４Ｃ烷氧基或３－７Ｃ环烷基－１－４Ｃ烷氧基，Ｒ２是１－４Ｃ烷氧基，Ｒ３是１－４Ｃ烷氧基或１－４Ｃ烷氧基－１－４Ｃ烷氧基，和Ｒ４是氢或１－４Ｃ烷基， 和这些化合物的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJ齐默曼，C布里哈姆，A帕尔默，MV齐厄萨，WA西蒙，S波斯蒂尤斯，W克洛默，E斯图尔姆，W布哈尔，
申请(专利权)人：奥坦纳医药公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]