地尔硫卓中间体的制备方法技术

地尔硫卓中间体的制备方法，包括以下步骤：带搅拌回流的烧瓶中，通氮气条件下，在无水的四氢呋喃溶剂中，加入ＮａＢＨ↓［４］和光学活性的扁桃酸衍生物，加热回流３小时，得到手性配体化合物；将上述手性配体化合物用冷水冷却至０℃左右时，加入地尔硫卓中间体Ⅰ，继续将混合溶液冷却到－１０～－２０℃，并在此温度范围内恒温搅拌３小时；用加入室温的水中止反应，减压蒸馏去除四氢呋喃溶剂，在留存物中加室温的水使产物析出，经抽滤干燥得到地尔硫卓中间体Ⅱ的（２Ｓ，３Ｓ）异构体的含量可达８８％，具有手性配体容易从自然界获得，产物的光学产率高，容易产业化生产的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备药物中间体的方法，具体地说涉及地尔硫卓(diltiazem)中间体的制备方法。
技术介绍
地尔硫卓(diltiazem)是苯并硫氮杂卓类钙秸抗剂，临床上用于治疗各类心绞痛，心动过速，室上性心律失常和高血压。地尔硫卓可由中间体制备，其中3-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮是合成地尔硫卓的关键中间体，它有四种立体异构体，只有(2S，3S)型的中间体II即d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮才具有药效，因此，围绕着如何得到(2S，3S)型的中间体II，人们开展许多工作。US 5256803，EP 320532提出通过拆分方法先得到其中间体III即d-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸，然后再经环合反应得到(2S，3S)中间体II。JP59 196878提出另一种方法，是通过不对称环氧化方法得到(2S，3S)中间体II。还有就是通过潜手性酮的不对称还原法，J Org Chem，1996，618586-8590文献报道在特亮氨酸等氨基酸类手性配体的作用下，将中间体I即2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮杂卓-3，4-(2H，5H)-二酮经不对称还原为(2S，3S)的中间体II，但特亮氨酸属特殊氨基酸，难以获得，因此该不对称还原方法难以实用。本专利技术人在研究上述方法可实施性基础上，通过寻找自然界容易获得手性配体的工作，将这种手性配体应用于不对称还原反应过程中，制得地尔硫卓的中间体II。所述的地尔硫卓d-cis-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮盐酸盐，其结构如下所示 所述的地尔硫卓中间体III为d-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题，在于以容易获得的手性羟基酸为手性配体，制备地尔硫卓中间体的方法。本专利技术采用以下技术方案实现上述目标。，其特征包括以下步骤a，在带搅拌回流的烧瓶中，通氮气条件下，在无水的四氢呋喃溶剂中，加入NaBH4和光学活性的扁桃酸衍生物，加热回流3小时，得到手性配体化合物；b，将上述手性配体化合物用冷水冷却至0℃左右时，加入地尔硫卓中间体I，继续将混合溶液冷却到-10～-20℃，并在此温度范围内恒温搅拌3小时；c，用加入室温的水中止反应，减压蒸馏去除四氢呋喃溶剂，在留存物中加室温的水使产物析出，经抽滤干燥得到地尔硫卓中间体II；所述的光学活性扁桃酸衍生物为 这里X代表H，卤素，甲基，甲氧基，异丙基，叔丁基或硝基；所述的手性配体化合物为 所述的地尔硫卓中间体I为2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮杂卓-3，4-(2H，5H)-二酮 所述的地尔硫卓中间体II为d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮 所述的光学活性扁桃酸衍生物为扁桃酸，邻氯扁桃酸，对氯扁桃酸，间氯扁桃酸，邻溴扁桃酸，对溴扁桃酸，间溴扁桃酸，对氟扁桃酸，对甲基扁桃酸，对甲氧基扁桃酸，对异丙基扁桃酸，对叔丁基扁桃酸，对硝基扁桃酸。本专利技术选用光学活性扁桃酸衍生物为手性配体，在NaBH4的作用下，将地尔硫卓中间体I经不对称还原得到地尔硫卓中间体II，其中的(2S，3S)异构体的含量可达88％，具有手性配体容易从自然界获得，产物的光学产率高，容易产业化生产的优点。具体实施例方式实施例1在带搅拌回流装置的125毫升的三角烧瓶中，在氮气的保护下，加入100毫升无水的四氢呋喃溶剂，0.457克(0.012摩尔)的NaBH4和2.6克(0.016摩尔)光学活性的R型扁桃酸(25D＝-150°，c＝2，水)，NaBH4与光学活性R型的扁桃酸衍生物的摩尔配比为1∶1.3，加热回流3小时，然后用冰盐水冷却反应液，在0℃时加入3克(0.01摩尔)的地尔硫卓中间体I，光学活性R型扁桃酸与地尔硫卓中间体I的摩尔比为1∶0.62，并继续将溶液冷却到-10～-20℃，在此温度下保温搅拌3小时，然后用少量的室温水中止反应，减压蒸馏脱除四氢呋喃后加入100毫升水，搅拌0.5小时，使产物在室温的水中成为粉末状固体，真空抽滤析出的固体，经干燥，得2.6克的地尔硫卓中间体II，收率86％，m.p.149.0℃～159.0℃，23D＝+82.7°(c＝0.3，无水乙醇)，手性HPLC分析(2R，3R)异构体为6.9％，(2S，3S)异构体为90.2％，(2R，3S)异构体为2.80％。S或R表示异构体旋光类型，2S或3R表示异构体中的手性碳的位置和类型，2表示在2的位置，3表示在3的位置。本说明书其他部份所述相同。实施例2将在实施例1中制得的地尔硫卓中间体II的粗品1克用40毫升无水乙醇重结晶，可得0.88g白色晶体的地尔硫卓中间体II，收率为88％，m.p.171℃～177℃，23D＝+74.3°(c＝0.3，无水乙醇)，手性HPLC分析(2R，3R)异构体为0.9％，(2S，3S)异构体为99.1％。实施例3在带搅拌回流的干燥的125毫升的三口烧瓶中，在N2保护下，加入100毫升无水四氢呋喃，0.609克(0.016摩尔)的NaBH4，6.5克(0.04摩尔)的R型扁桃酸，NaBH4与光学活性R型的扁桃酸衍生物的摩尔配比为1∶2.5，加热回流3小时，然后用冰盐水冷却反应液，在0℃时加入9.6g(0.032mol)地尔硫卓中间体I，光学活性R型扁桃酸与地尔硫卓中间体的摩尔比为1∶0.8，并继续将溶液冷却到-10～-20℃，在此温度下保温搅拌3小时，然后用少量室温的水中止反应，减压下脱除四氢呋喃，残留物加入100毫升水。搅拌0.5小时，使产物在室温的水中成为粉末状固体，真空抽滤析出的固体，干燥，得地尔硫卓中间体II即d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮7.68克，收率为81％，m.p.145.0℃～158.0℃，23D＝+80.1°(c＝0.3，无水乙醇)，手性HPLC分析(2R，3R)异构体为6.5％，(2S，3S)异构体为88.2％，(2R，3S)异构体为3.30％，(2S，3R)异构体为2.1％。实施例4-15参见表1表1不同光学活性扁桃酸衍生物为手性配体的不对称还原结果 将R型扁桃酸换成其它光学活性R-型扁桃酸衍生物，其加入实验条件和操作过程同实施例1，得到的地尔硫卓中间体II的收率和手性液相色谱分析结果列于表1，从表1所列表明扁桃酸衍生物作为手性配体，均具有选择性的还原特性。都可作为还原剂NaBH4的手性配体，将地尔硫卓中间体I经不对称还原成，地尔硫卓中间体II。其中邻氯扁桃酸和邻溴扁桃酸作为手性配体所得的地尔硫卓中间体II中的(2S，3S)异构体含量较低，只占52％和56％，而其他多数扁桃酸衍生物做手性配体的得到地尔硫卓中间体II的(2S，3S)异构体含量都在80～88％之间，对叔丁基扁桃酸做手性配体时得到的(2S，3S)异构体含量为最高达88.6％。表明自然界存在的多数扁桃酸衍生物可作为本专利技术的手性配体得到地尔本文档来自技高网...

【技术保护点】
地尔硫卓中间体的制备方法，其特征包括以下步骤：ａ，在带搅拌回流的烧瓶中，通氮气条件下，在无水的四氢呋喃溶剂中，加入ＮａＢＨ↓［４］和光学活性的扁桃酸衍生物，加热回流３小时，得到手性配体化合物；ｂ，将上述手性配体化合物用冷水冷却至０℃左右时，加入地尔硫卓中间体Ⅰ，继续将混合溶液冷却到－１０～－２０℃，并在此温度范围内恒温搅拌反应３小时；ｃ，用加入室温的水中止反应，减压蒸馏去除四氢呋喃溶剂，在留存物中加室温的水使产物析出，经抽滤干燥得到地尔硫卓中间体Ⅱ；所述的光学活性扁桃酸衍生物为：＊＊＊这里Ｘ代表Ｈ，卤素，甲基，甲氧基，异丙基，叔丁基或硝基；所述的手性配体化合物为：＊＊＊所述的地尔硫卓中间体Ⅰ为２－（４－甲氧苯基）－１，５－苯并硫氮杂卓－３，４－（２Ｈ，５Ｈ）－二酮：＊＊＊所述的地尔硫卓中间体Ⅱ为ｄ－ｃｉｓ－３－（４－甲氧苯基）－３－羟基－２，３－二氢－１，５－苯并硫氮杂卓－４（５Ｈ）－酮：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王家荣，彭阳峰，何佺，赵红亮，
申请(专利权)人：宁波工程学院，华东理工大学，
类型：发明
国别省市：97[中国|宁波]