新型扁桃酸衍生物及其作为凝血酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的衍生物（包括前体药物），其中Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｙ和Ｒ↑［３］含义见说明书。所述化合物或衍生物用作胰蛋白酶样蛋白酶（例如凝血酶）的竞争性抑制剂或其前体药物，因此，它们特别用于治疗需要抑制凝血酶的疾病（例如血栓形成）或用作抗凝剂。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型药学有效化合物，特别是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶、尤其是凝血酶的竞争性抑制剂化合物和/或可代谢为这样的化合物的化合物、它们作为药物的用途、包含所述化合物的药用组合物以及其制备的合成路线。
技术介绍
血液凝固是参与止血(即防止血液自损伤血管流失)和血栓形成(即在血管内形成血凝块，有时导致血管阻塞)的关键过程。血液凝固是一系列复杂酶反应的结果。这一系列反应的最终步骤之一为凝血酶原转化为活化凝血酶。已知凝血酶在血液凝固中起着重要的作用。它激活血小板，导致血小板聚集，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，纤维蛋白单体自发聚合成为纤维蛋白聚合物，而且凝血酶激活因子XIII，因子XIII再交联纤维蛋白聚合物形成不溶性纤维蛋白。此外，凝血酶激活因子V和因子VIII，导致由凝血酶原产生凝血酶的“正反馈”。预期有效凝血酶抑制剂通过抑制血小板的聚集以及纤维蛋白的形成和交联而具有抗血栓形成活性。此外，预期通过有效抑制正反馈机制加强抗血栓形成活性。现有技术Claesson在Blood Coagul.Fibrinol.(1994)5,411中已经介绍了早期开发的低分子量凝血酶抑制剂。Blombck等(J.Clin.Lab.Invest.24，107增刊，59(1969))报道了基于纤维蛋白原Aα链裂解位点周围的氨基酸序列的凝血酶抑制剂。上述作者提出，在所述氨基酸序列中，三肽序列Phe-Val-Arg(P9-P2-P1，此后称为P3-P2-P1序列)是最有效的抑制剂。从美国专利第4,346,078号和国际专利申请WO 93/11152中可知道基于在P1-位具有α，ω-氨基烷基胍的二肽基衍生物的凝血酶抑制剂。还有关于类似的结构相关性二肽基衍生物的报道。例如，国际专利申请WO 94/29336公开了在P1-位上具有例如氨基甲基苄脒、环状氨基烷基脒和环状氨基烷基胍的化合物(国际专利申请WO97/23499公开了某些这类化合物的前体药物)；欧洲专利申请0 648 780公开了在P1-位上具有例如环状氨基烷基胍的化合物。从欧洲专利申请0 468 231、0 559 046和0 641 779中可知道基于肽基衍生物的凝血酶抑制剂，其在P1-位上也具有环状氨基烷基胍(例如3-或4-氨基甲基-1-脒基-哌啶)。欧洲专利申请0 185 390首次公开了基于在P1-位上具有精氨酸醛的三肽基衍生物的凝血酶抑制剂。最近，报道了P3位修饰的精氨酸醛型肽基衍生物。例如，国际专利申请WO 93/18060公开了在P3位的羟基酸，欧洲专利申请0 526877公开了在P3位的脱氨基酸以及欧洲专利申请0 542 525公开了在P3位的O-甲基扁桃酸的精氨酸醛型肽基衍生物。还知道基于在P1位的亲电酮的丝氨酸蛋白酶(例如凝血酶)抑制剂。例如，欧洲专利申请0 195 212公开了P1位的肽基α-酮基酯和酰胺，欧洲专利申请0 362 002公开了P1位的氟代烷基酰胺酮，欧洲专利申请0 364 344公开了P1位的α，β，δ-三酮基化合物以及欧洲专利申请0 530 167公开了P1位精氨酸的α-烷氧基酮衍生物。从欧洲专利申请0 293 881可知道胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的其它基于精氨酸及其异硫脲类似物的碳端硼酸衍生物的结构不同的抑制剂。最近，欧洲专利申请0 669 317和国际专利申请WO 95/35309、WO 95/23609、WO 96/25426、WO 97/02284、WO 97/46577、WO96/32110、WO 96/31504、WO 96/03374、WO 98/06740、WO 97/49404、WO 98/57932、WO 99/29664和WO 00/35869公开了基于肽基衍生物的凝血酶抑制剂。具体来说，WO 97/02284和WO 00/42059公开了在P3位具有取代扁桃酸的凝血酶抑制剂。然而，仍然需要有效的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶例如凝血酶的抑制剂。还需要具有有利的药物动力学特征并且相对于其它丝氨酸蛋白酶、尤其对参与止血的丝氨酸蛋白酶具有选择性抑制凝血酶的化合物。预期对凝血酶具有竞争性抑制活性的化合物尤其可以用作抗凝血剂，因此用于治疗血栓形成和相关疾病。
技术实现思路
根据本专利技术，提供式I化合物或其药学上可接受的衍生物。 其中Ra为-OH或-CH2OH；R1为至少一个任选卤基取代基；R2为一个或两个C1-3烷氧基取代基，该取代基的烷基部分为被一个或多个氟基取代的烷基(即R2为一个或两个氟代烷氧基(C1-3)基团)；Y为-CH2-或-(CH2)2-；R3为式I(i)或I(ii)的结构片段 其中R4为H或一个或多个氟基取代基；X1、X2、X3和X4中的一个或两个为-N-，其余为-CH-。具体实施例方式术语“药学上可接受的衍生物”包括药学上可接受的盐(例如酸加成盐)。缩写词列于说明书末尾。式I(i)和I(ii)片段中各键上的波浪线表示该片段的键位。R1可能代表的卤基基团包括氟基、氯基、溴基和碘基。为了避免疑义，在表示至少一个任选卤基基团中，R1可以为不存在(因此被H替代，这样遵守了化合价规则)或者可以表示一个或多个卤基原子。当R3为其中R4为一个或多个氟基取代基的式I(i)的结构片段时，优选式I化合物包括其中R4为一个在2位或3位的氟基取代基，或两个在2位和5位、或更优选在2位和6位的氟基取代基的化合物(其中取代基位置由相对于式I(i)结构片段连接到分子其余部分(即连接到-NHCH2-基团)的连接点来确定)。当R3为式I(ii)结构片段时，优选式I化合物包括这样的化合物，其中(a)X1、X2、X3和X4之一为-N-，其余为-CH-；或者(b)X1和X3，或者X2和X4都为-N-，其余两个(适当时)为-CH-。优选式I化合物包括这样的化合物，其中R1为一个氟基、氯基或溴基取代基；R2为一个或多个氟基取代基取代的C1-2烷氧基，例如-OCHF2、-OCF3-、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F或-OCH(CH2F)2；R3为式I(i)结构片段；R4为H。更优选的式I化合物包括这样的化合物，其中Ra为OH；R1为一个氯基取代基；R2为-OCF3，优选-OCH2CHF2，或更优选-OCHF2或-OCH2CH2F。R1和R2在式I化合物相应苯基上的优选取代位置包括相对于苯基与分子其余部分的连接点的两个间位(即相对于连接α-或β-羟酸基团的碳原子的3位和/或5位(优选3，5-取代))。可以列举的式I化合物包括这样的化合物，其中R2为一个或两个C1-2烷氧基取代基，该取代基烷基部分为一个或多个氟基取代基取代的烷基；或者R2为一个或两个C3烷氧基取代基，该取代基烷基部分为一个或多个氟基取代基取代的烷基。式I化合物可以根据本领域众所周知的技术制备，例如下文中介绍的技术。本专利技术再一方面提供制备式I化合物的方法，所述方法包括(i)使式II化合物， 其中Ra、R1和R2定义同前，与式III化合物偶合， 其中Y和R3定义同前，例如在偶合剂(例如乙二酰氯的DMF、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOP或TBTU溶液)、合适的碱(例如吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-三甲吡啶或DIPEA)以及适当的有机溶剂(例如二氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物，＊＊＊其中Ｒ↑［ａ］为－ＯＨ或－ＣＨ↓［２］ＯＨ；Ｒ↑［１］为一个或多个任选卤基取代基；Ｒ↑［２］为一个或两个Ｃ↓［１－３］烷氧基取代基，该取代基的烷基部分为被 一个或多个氟基取代的烷基；Ｙ为－ＣＨ↓［２］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－；Ｒ↑［３］为式Ⅰ（ｉ）或Ⅰ（ｉｉ）的结构片段：＊＊＊其中Ｒ↑［４］为Ｈ或一个或多个氟基取代基；和Ｘ↓［１］、Ｘ↓［ ２］、Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］中的一个或两个为－Ｎ－，其余为－ＣＨ－，其条件是所述化合物不包括Ｐｈ（３－Ｃｌ）（５－ＯＣＨＦ↓［２］）－（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）－Ａｚｅ－Ｐａｂ或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：T英哈德特，A约翰松，A斯文松，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]