用作由因子Ⅶa诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成的抑制剂的N-(4-脒基苄基)-2-烷氧基-制造技术

本发明专利技术涉及新型的杂环基取代的式（Ⅰ）的扁桃酸衍生物及其生理可接受盐，其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［６］和Ａ如说明书和权利要求书所定义。这些化合物抑制由因子Ⅶａ和组织因子诱导的凝血因子Ⅹａ、Ⅸａ和凝血酶形成并且可用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(I)的新的杂环基取代的1-烷氧基乙酰胺和其可药用盐 其中A是选自吡唑基、三唑基、1-氧代-1，3-二氢-异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、唑基、苯并咪唑基、1，2，4-二唑-5-基和2-氧代-2H-吡啶基的杂环基，所述杂环基任选地被1-3个彼此独立地选自下述基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基、三-低级烷基-硅烷基-低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-SO2-NH、芳基-低级烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、低级烷基-CO-NH、芳基-低级烷基-CO-NH、芳基-CO-NH、芳基-NH、芳基-低级烷基-O-低级烷基、杂环基和杂芳基-NH，R1是低级烷基，R2是H或低级烷基，R3，R4和R5彼此独立地选自氢、卤素、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、羧基-低级烷基-NH、低级烷氧基-CO-低级烷氧基、低级烷氧基-CO-低级烷基-NH、氨基甲酰基-低级烷基-NH、低级烷基-NH-CO-低级烷氧基、低级烷基-NH-CO-低级烷基-NH、芳基-NH-CO-低级烷氧基、芳基-NH-CO-低级烷基-NH、羧基-低级烷基-NH-CO-低级烷氧基、羧基-低级烷基-NH-CO-低级烷基-NH、低级烷氧基-CO-低级烷基-NH-CO-低级烷氧基、低级烷氧基-CO-低级烷基-NH-CO-低级烷基-NH、芳氧基、芳基-NH、芳基-NH-CO-NH、芳基-O-CO-NH、芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基-NH、芳基-低级烷基-NH-CO-NH、芳基-低级烷氧基-CO-NH、杂芳氧基、杂芳基-NH、杂芳基-NH-CO-NH、杂芳基-O-CO-NH、杂芳基-低级烷氧基、杂芳基-低级烷基-NH、杂芳基-低级烷基-NH-CO-NH、杂芳基-低级烷氧基-CO-NH、芳基-CO-NH、杂芳基-CO-NH、芳基-低级烷基-CO-NH、低级烷基-NH和杂芳基-低级烷基-CO-NH，R6是氢、羟基、芳基-低级烷氧基-羰基、芳基-羰基或芳氧基-羰基，或R5和R6键结在一起形成环并且-R5-R6-是-O-或-NH-。此外，本专利技术涉及制备上述化合物、包含该化合物的药物制剂的方法，以及这些化合物用于生产药物制剂的用途。式(I)化合物是活性化合物并且抑制由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成，或者是可以在生理条件下转化为这类活性化合物的衍生物。这些化合物因此影响由这些因子诱发的血小板凝固和胞质血液凝固(plasmatic blood coagulation)。它们因此抑制血栓形成并用于治疗和/或预防疾病，例如动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺部栓塞、不稳定心绞痛、心肌梗塞、心房纤颤所致中风(stroke due to atrialfibrillation)、炎症和动脉硬化。而且，这些化合物对肿瘤细胞有影响并防止转移。因此，它们还可以用作抗肿瘤剂。因子VIIa的抑制剂先前已经建议用于抑制血栓形成并治疗相关疾病(WO 00/35858和WO 01/90051)。但是，仍然需要显示改进的药学性能的新的因子VIIa抑制剂。本专利技术提供新类别的式(I)化合物，其出乎意料地为因子VIIa抑制剂。而且，与已知化合物相比，本专利技术化合物显示出改进的药学性能。除非另有说明，下面阐述的定义用于说明和规定本说明中描述的各种术语的意义和范围。在本说明书中，术语“低级”用于指由1-7个、优选1-4个碳原子组成的基团。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴为优选。术语“烷基”，单独或与其它基团组合，指具有1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支化或直链单价饱和脂族烃基。下文中描述的低级烷基基团也是优选的烷基。术语“低级烷基”，单独或与其它基团组合，指具有1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的支化或直链单价烷基。该术语进一步以例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基为实例。低级烷基基团可任选地被取代，例如被羟基取代。这种取代的低级烷基-基团被称为″羟基-低级烷基″。其他可能的可选取代基为例如卤素。未取代的低级烷基基团是优选的。术语“氟代-低级烷基”指用氟单或多重取代的低级烷基基团。氟代-低级烷基基团的实例为，例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。术语“烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。术语“氟代-低级烷氧基”指基团R”-O-，其中R”是氟代-低级烷基。氟代-低级烷氧基基团的实例为，例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。术语“硫代-烷氧基”指基团R’-S-，其中R’是烷基。术语“硫代-低级烷氧基”指基团R’-S-，其中R’是低级烷基。术语“烯基”，单独或与其它基团组合，代表包含烯键和2-20、优选2-16个碳原子、更优选2-10个碳原子的直链或支化烃基。下文中描述的低级烯基也是优选的烯基。术语″低级烯基″指包含烯键和2-7、优选2-4个碳原子的直链或支化烃基，例如例如2-丙烯基。术语“炔基”，单独或与其它基团组合，代表包含三键和最多20、优选最多16个碳原子的直链或支化烃基。术语″低级炔基″指包含三键和2-7、优选2-4个碳原子的直链或支化烃基，例如2-丙炔基。低级炔基基团还可以是取代的，例如被羟基取代。术语″亚烷基″指具有1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选最多10个碳原子的直链或支化二价饱和的脂族烃基。下文中描述的低级亚烷基基团也是优选的亚烷基基团。术语″低级亚烷基″指具有1-7、优选1-6或3-6个碳原子的直链或支化二价饱和脂族烃基。直链亚烷基或低级亚烷基基团是优选的。术语“芳基”涉及苯基或萘基基团，优选苯基基团，其可任选地被1-5，优选1-3个彼此独立地选自下述基团的取代基取代低级烯基、低级炔基、二氧代-低级亚烷基(形成例如苯并二氧基基团)、卤素、羟基、CN、CF3、NH2、N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2、氨羰基、羧基、NO2、低级烷氧基、硫代-低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷基碳酰氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基-CO-NH、低级烷基-SO2-NH、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、NH2-低级烷氧基、N(H，低级烷基)-低级烷氧基、N(低级烷基)2-低级烷氧基、苄氧基、苄氧基-低级烷氧基和低级烷基，所述低级烷基可任选地被卤素、羟基、NH2、N(H，低级烷基)或N(低级烷基)2取代。优选的取代基是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、NH2、低级烷基-CO-NH、低级烷基-SO2-NH、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基。术语“芳氧基”指基团芳基-O-。这里使用的术语“杂环基”表示芳族或非芳族的具有5-6个环元素的单环杂环或具有9-10个环元素的双环杂环，其中包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子。优选的杂环为吡唑基、三唑基、1-氧代-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物及其可药用盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ是选自吡唑基、三唑基、１－氧代－１，３－二氢－异吲哚基、１，３－二氧代－１，３－二氢－异吲哚基、噁唑基、苯并咪唑基、１，２，４－噁二唑－５－基和２－氧代－２Ｈ－吡啶 基的杂环基，其中所述杂环基任选地用１－３个彼此独立地选自Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［１－７］烷氧基、卤素、芳基、芳基－Ｃ↓［１－７］烷基、杂芳基－Ｃ↓［１－７］烷基、杂芳基、三－Ｃ↓［１－７］烷基－硅烷基－Ｃ↓［１－７］烷氧基－Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［１－７］烷基－ＳＯ↓［２］－ＮＨ、芳基－Ｃ↓［１－７］烷基－ＳＯ↓［２］－ＮＨ、芳基－ＳＯ↓［２］－ＮＨ、Ｃ↓［１－７］烷基－ＣＯ－ＮＨ、芳基－Ｃ↓［１－７］烷基－ＣＯ－ＮＨ、芳基－ＣＯ－ＮＨ、芳基－ＮＨ、芳基－Ｃ↓［１－７］烷基－Ｏ－Ｃ↓［１－７］烷基、杂环基和杂芳基－ＮＨ的取代基取代，Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－７］烷基，Ｒ↑［２］是Ｈ或Ｃ↓［１－７］烷基，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］彼此独立地选自下述基团：氢、卤素、氨基甲酰基－Ｃ↓［ １－７］烷氧基、羧基－Ｃ↓［１－７］烷氧基、羧基－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ、Ｃ↓［１－７］烷氧基－ＣＯ－Ｃ↓［１－７］烷氧基、Ｃ↓［１－７］烷氧基－ＣＯ－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ、氨基甲酰基－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ、Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ↓［１－７］烷氧基、Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ、芳基－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ↓［１－７］烷氧基、芳基－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ、羧基－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ↓［１－７］烷氧基、羧基－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ、Ｃ↓［１－７］烷氧基－ＣＯ－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ↓［１－７］烷氧基、Ｃ↓［１－７］烷氧基－ＣＯ－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ、芳氧基、芳基－ＮＨ、芳基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ、芳基－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ、芳基－Ｃ↓［１－７］烷氧基、芳基－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ、芳基－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ、芳基－Ｃ↓［１－７］烷氧基－ＣＯ－ＮＨ、杂芳氧基、杂芳基－ＮＨ、杂芳基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ、杂芳基－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ、杂芳基－Ｃ↓［１－７］烷氧基、杂芳基－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ、杂芳基－Ｃ↓［１－７］烷基－ＮＨ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：LC戈比，K格勒布克斯宾登，P莫尔，U奥布斯特，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]